Moczówka prosta jest chorobą związaną z układem wydalniczym. Przebieg choroby jest różny, ponieważ ma różne podłoża. Etiopatogeneza tego schorzenia, nie jest do końca jasna, stąd też wielu naukowców usilnie podejmuje się prób wskazania konkretnych czynników etiologicznych wywołujących diabetes insipidus. Obok tego, co jest niejasne w tym schorzeniu kilka rzeczy jest pewnych. Na samym początku tego artykułu chciałbym się skupić na fizjologicznej roli układu wydalniczego. Układ wydalniczy, przez wiele osób mylnie utożsamiany z procesem oddawania kału, jako niestrawionych resztek pokarmu (defekcja), jest układem bardzo istotnym w aspekcie homeostazy organizmu. W skład osiowych narządów układu wydalniczego wchodzą: nerki, moczowody, pęcherz moczowy oraz cewka moczowa. Fizjologiczny sens opisywanego układu dotyczy usuwania z organizmu zbędnych bądź szkodliych produktów przemiany materii. Jeśli czemuś zawdzięczamy neutralizację szkodliwych substancji, detoksykację organizmu i usuwanie produktów tych reakcji do środowiska zewnętrznego musimy skupić się na funkcjonalności wyżej wymienionych osiowych narządów układu wydalniczego i narządów pomocniczych, głównie – wątroby. Utrzymanie prawidłowej homeostazy organizmu wynika nie tylko z prawidłowej pracy nerek, wątroby czy pęcherza moczowego, ale jest w dużej mierze zależne od układu neuro-endokrynowego. Mam tutaj na myśli, układ podwzgórze-przysadka, neurosekrecję w obrębie tych struktur, oraz ich funkcję gruczołów endokrynowych. Nadrzędną funkcją podwzgórza jest synteza i wydzielanie dwóch (dużych) grup hormonów: liberyn i statyn. Grupy tych hormonów działają w silnym związku antygonistycznym, gdzie liberyny mają za funkcje aktywujące, a statyny funkcje inhibujące. Jaki jest konkretny związek pomiędzy układem neuro-endokrynowym, układem podwózgrze-przysadka a funkcjonalnością nerek? Wszysyc w dużej mierze zdajemy sobie sprawę z dwóch typów regulacji szlaków hormonalnych (sprzężenie zwrotne dodatnie oraz ujemne). Regulacja tych szlaków odbywa się w sposób autonomiczny, gdzie nadmiar produktu danej reakcji hamuje szlak jego syntezy (sprzężenie zwrotne ujemne) lub gdy wzrastająca ilość produktu dodatkowo stymuluje szlak jego syntezy (sprzężenie zwrotne dodatnie).
Zasadniczą funkcją układu neuro-endokrynowego jest regulowanie procesów fizjologicznych w organizmie człowieka przy udziale układu nerwowego oraz hormonalnego. Sygnały płynące (z narządów) neuronami sensorycznymi do korowych ośrodków regulacji wymuszają na drodzę chemicznej odpowiednią reakcję ze strony układu hormonalego. Prosty przykład obrazujący ten mechanizm można oprzeć na pobudzeniu ośrodka sytości zlokalizowanego w podwzgórzu. Po obiftym posiłku, gdy ściany żołądka ulegają poszerzeniu ich zwiększony rozmiar hamuje nerw błędny (X). To pobudzenie mechanoreceptorów przez masę pokarmową w części odźwiernikowej żołądka stymuluje wytwarzenie gastryny (hormonu) przez komórki G zlokalizowane w części odźwiernikowej żołądka, jak i nieco dalej, bo w opuszce dwunastnicy. Ta regulacja czynnik-narząd-reakcja-hormon wystepuję również w przypadku fizjologi układu wydalniczego, w przypadku fizjologii nerek. Będąc niegołosłownym poprzyjmy tę tęzę konkretnym, życiowym, przykładem. Spożywaniu alkoholu, nie ważne w jakiej postaci, u znakomitej większości konsumentów tego trunktu objawia się zwiększoną częstotliwością oddawania moczu w jednostce czasu (poliuria). Z czego to wynika? Główny składnik alkoholu – etanol – oddziłowowywuje na układ neuro-endokrynowy hamując wydzielanie wazopresyny (ADH) – bardzo ważnego hormonu peptydowego mającego duży wpływ na ilość i częstość oddawanego moczu. W tym momencie przejdźmy właśnie do wymienionego wcześniej hormonu. Wazopresyna (ADH) nazywana jest również hormonem antydiuretycznym, który wydzielany jest intensywnie na przykład w momencie wysokiej aktywności fizycznej (zatrzymując wodnę chroni przed odwodnieniem), a hamowanie wydzielania ma miejsce na przykład pod wpływem etanolu. ADH jest hormonem peptydowym zbudowanym z 9 aminokwasów, których sekwencja jest następująca:
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly
Zadaniem tego hormonu jest zwiększenie przepuszczalności kanalików zbiorczych w nerkach dla wody, przez co możliwe jest zatrzymywanie wody w organizmie, poprzez jej wtórne wchłonięcie ze światła kanalika nerkowego, gdzie woda występuję w składzie moczu. W jaki sposób wazopresyna „pozyskuje” wodę z moczu i w jaki sposób go zatrzymuje? Zwiększenie przepuszczalności kanalików zbiorczych regulowane jest przez wazopresynę i wynika z liczebności białek tzw. akwaporyn, wbudowanych w ścianę kanalika nerkowego. Komórka kanalika nerkowego zwiększa produkcję akwaporyn w efekcie na sygnał płynący z połączenia się wazopresyny z receptorem błonowym umieszczonym w komórce kanalika nerkowego. Im większa ilość akwaporyn w ścianie kanalików (co świadczy o wysokim poziomie ADH) tym mniejsza objętość wydalanego moczu. Gdzie produkowana jest wazopresyna? Produkcja wazopresyny obejmuje przynajmniej dwa narządy. Jest to podwzgórze i leżąca nieopodal przysadka mózgowa. Podwzgórze wydzielna formę niekatywną (pierwotną) hormonu tzw. preprowazopresynoneutrofizynę. Ta po przedostaniu się do przysadki mózgowej ulega aktywacji i z tego poziomu możemu mówić o w pełni funkcjonalnej – wazopresynie. Moczówka prosta wydaje się mieć bezpardonowny związek ze zmniejszonym poziomem wazopresyny we krwi – to przykład swoistego „pewniaka” odnośnie opisywanego schorzenia. Moczówka prosta jednak nie ma jednego imienia, bo o ile powoduje ją zmniejszony, tudzież: nieprawdiłowy, poziom ADH we krwi, o tyle przyczyn DLACZEGO poziom homronu antydiuretycnego jest niski jest wiele. W tym artykule postaram się wykazać przyczyny moczówki prostej w podziale na przyczyny mechaniczne oraz molekularne.
Przyczyny mechaniczne moczówki prostej, definiuję jako wszystkie uszkodzenia strukur mających wpływ na ilość tego dziewięcio peptydowego hormonu, z kolei przyczyny molekularne uznaję to wszystko, co będąc wadliwym w swojej budowie chemicznej ma wpływ na ilość tego dzięwieco peptydowego hormonu.
Rozpocznijmy od przyczyn mechanicznych. Określana w nomenklaturze nauk przyrodniczych postać centralna moczówki prostej dotyczy uszkodzeń na poziomie osi podwzórze-przysadka. Badania pokazują, że ta postać choroby pojawia się w momencie, gdy ponad 85% neurosekrecyjnych komórek jest uszkodzona. Pokazuje to również jak wysoce wydajna musi być praca struktur syntetyzujących wazopresynę, aby jej poziom we krwi był odpowiedni. Co może przyczyniać się do uszkodzeń osi podwórze-przysadka? Sugesti, można znaleźć bardzo dużo. Wszystkie przebyte urazy głowy, wypadki komunikacyjne i inne, schorzenia o charakterze stanu zapalanego czy zmiany nowotworowe, które miały miejsce w okolicy podwzgórza, przysadki mózgowej, czy dotyczy bezpośrednio tych strukur są czynnikami predysponującymi do wystąpienia diabetes insipidus. Mechaniczne uszkodzenie przysadki mózgwej, które może mieć miejsce w przypadku działania silnej, nieukierunkowanej siły będącej wynikiem przeciążeń w momencie wypadku samochodowego może spowodować w późniejszym okresie jej niedoczynność. Takie uszkodzenie przysadki mózgowej jest bardzo niebezpieczne, nie tylko ze względu na zaburzenia w wydzielniu ADH, ale też innych istotynych hormonów tropowych, bowiem przysadka jest miesjcem ich sekrecji. Stany zapalne mogą powodować wystąpienie zrostów tkanki łącznej w obrębie osi podwzógrze-przysadka, co może fizycznie utrudnić neurosekrecję wazopresyny do krwi – i już mamy moczówkę prostą. Zmiany nowotworowe, które powodują wystąpienie nowotworu w stanie naciekowym (przerzuty) mogą również fizycznie blokować „drogę ujścia” wazopresyny z przysadki czy z podwzgórza. Bezpośrednie przerzuty do przysadki mózgowej i rozrost masy nowotroworej również mogą przejawiać się moczówką prostą. Zatrzymajmy się w momencie, gdy uznaję nowotwór jako czynnik etiologiczny wywołujący chorobę diabetes inspidius. W przypadku zmian kancerogennych bardzo często, równolegle do zaistaniałego procesu nowotworzenia rozwija się zespół paraneoplastyczny (paranowotworowy). Do zespołów paraneoplastycznych można zaliczyć hiperkalcemię, a stąd już naprawdę łatwa droga do braku wrażliwości ścian kanalików nerkowych na wazopresynę. Oczywiście – hiperkalcemia – może być powodowana również innymi czynnikami i również wtedy przyczynia się do moczówki prostej. W opisywanych przypadkach, gdzie mówimy o braku wrażliwości ścian kanalikow nerkowych na ADH mówimy o tzw. nerkopochodnej postaci moczówki prostej.
Przyczyny molekularne chciałbym zamknąć w oparciu o zmiany mutacyjne w obrębie genów kodujących wazopresynę, kodujących receptor (V2) ADH oraz kodujących akwaporyny.
Może się zdarzyć, że pacjent, którego tomografia mózgu czy inne badania obrazujące strukturę mózgu będą prawidłowe, będzie miała objawy typowe dla moczówki prostej. Typowe dla moczówki prostej, to znaczy jakie? Opisywaną już wczesniej poliurię, polidypsję, która pozostaje w bezpośrednim związku z poliurią, ponieważ zwiększone wydzielanie moczu wymusza na organizmie wygenerowanie syngału „napij się”. O ile jest to coś normalnego w przypadku pełnej homeostazy, poniewż bilans wody jest zrównoważony, o tyle w przebiegu tej choroby jest to już sytuacja skrajna. Sytuacja, wydalania bardzo dużej ilości moczu i wypijania bardzo dużych ilości wody – orgaznim próbuje chronić się przed odwodnieniem (dehydratacją). Choroba to oczywiście odznacza się również brakiem możliwości do zagęszczania moczu, stąd postaćmoczu jest silnie rozcieńczona. „Pewniakiem” jest peptydową budowa wazopresyny. Nasuwa to stwierdzenie, że informacja o budowie, czy sytuacji syntezy wazopresyny musi być zakodowana w DNA jądrowym. Każda mutacja, a więc nagła i samorzutna zmiana w DNA w obrębie genu kodującego wazopresynę musi pociągać za sobą moczówką prostą. Anologicznie w przypadku opisywanych już wcześniej akwaporyny. Są to związki o charakterze białkowym, w związku z czym, każda mutacja w obrębie genów kodujących akwaporyny, przczynia się do braku możliwości regulacji przepuszczalności światła kanalików nerkowych dla wody. Sytuacja również, bardzo podobna, skutkująca brakiem wrażliwości ścian kanalików nerkowych na wazopresynę będzie miała miejsce, gdy dojdzie do zmian mutacyjnych, zmian mechanicznych w obrębie recepotórw V2, które wiążą się z ADH, aktywują system wtórnego pośrednika cAMP, są przyczyną pobudzenia translacji akwaporyn w komórkach kanalików nerkowych i w ostatczności przyczyniają się do wbudowania syntetyzowanych białek (przenośników wody) w ścianę kanalików nerkowych.
Bernard van Oost wraz ze swoimi współpracownikami z uniwersytetu w Holandii badali pacjenta, u którego zdiagnozowano moczówkę prostą, ale gen receptora ADH był u niego prawdiłowy. Z opisanych w tym artykule przyczyn moczówki trzebaby zatem skupić się albo na urazie mechanicznym osi podwzgórze-przysadka, albo na zmianach mutacyjnych w obrębie samej wazopresyny i/lub akwaporyn. Sekwencjowanie DNA pacjenta pokazało dwie zmiany mutacyjne w jego jądrowym materiale genetycznym. Dalsze badania, przy wykorzystaniu fragmentu zmutowanego RNA (transkrypcja DNA → RNA) badanego pacjenta wykazały, że obie mutacje dezaktywowały akwaporynę jako kanał wodny, co pozwoliło van Oostowi wyciągnąć wniosek, że to zmiana mutacyjna może być przyczyną moczówki prostej u tego pacjenta.
Inne badania pokazują bardzo jasno, jak spada przepuszczalność kanalików nerkowych dla wody w przypadku prawidłowego (typ dziki) genu akwaporyn w porównaniu z genami zmutowanymi. O ile przepuszczalność kanalików nerkowych z wbudowanymi akwaporynami, będących efektem transalcji prawidłowego genu, wynosi ponad 196 (μm/s) to w przypadku mutacji wartość waha się w zakresie 16-18 (μm/s)
Podsumowując artykuł należy zwrócić uwagę, że poszukiwanie objawów choroby nie może sprowadzać się tylko do aspektu poszukiwania objawów patoanatomicznych czy patohistologicznych, ale należy również w swojej dociekliwości sięgać do najmniejszych struktur i związków budujących organizm, w sytuacji, gdy badania podstawowe nie dają odpowiedzi na stawiane sobie i przez pacjenta pytania.
Praca Konkursowa autor Karczm
