Autorka artykułu: Wiktoria Klasa, Uniwersytet Gdański, Wydział Biologii
Artykuł otrzymany: 05.09.2021; Zaakceptowany po recenzji i opublikowany: 14.10.2021
Czy istnieje sposób na zahamowanie procesu starzenia się i długowieczność? Czy można oszukać śmierć?
Eliksir życia, płynne złoto, tańcząca woda, Święty Graal, kamień filozoficzny… Ludzie od zarania dziejów zastanawiają się jak żyć dłużej, jak odwlec w czasie moment śmierci. Na kartach historii przewijało się wiele pomysłów na przedłużenie życia. Wraz z upływem lat, zaczynając od najbardziej prozaicznych i radykalnych sposobów, doszliśmy do momentu, w którym innowacje oparte o nowoczesną technologię medyczną generują ogromną liczbę danych o ludzkim organizmie. Te dane otwierają niedostępne do tej pory granice medycyny i sprawiają, że to, co określane było kiedyś jako „niemożliwe”, dziś staje się codziennością. Dzięki temu naukowo możemy na przykład wyjaśnić, dlaczego melatonina, somatotropina, dehydroepiandrosteron nie ma wielkiego potencjału zapobiegającego starzeniu się, jak wcześniej sądzono, a całkiem możliwe, że niektóre leki takie jak: metmorfina, ewerolimus, satyny czy kwas acetylosalicylowy mogą to zjawisko odwrócić (Stradowski, 2020).
Aby skonstruować pigułkę nieśmiertelności, należy zrozumieć procesy, które wpływają na to, że umieramy. Śmierć poprzedza proces starzenia się: zegar genetyczny każdego z nas od momentu narodzin uruchamia się i zaczyna odmierzać określony czas. Zjawisko to oddziałuje na poziomie strukturalnym oraz czynnościowym ustroju i dotyczy zespołu dynamicznych, stopniowych, nieodwracalnych zmian. Zmiany te są ściśle skorelowane z upływem czasu i uwarunkowane czynnikami środowiskowymi (Sosińska i in., 2016). Prowadzą początkowo do degeneracji na poziomie cząsteczek, doprowadzając do zaburzeń w układzie narządów. Proces ten ma jednak charakter wielopłaszczyznowy, a jego wpływ zauważalny jest także w sferze społecznej oraz psychicznej.
Ten skomplikowany proces pomogli wyjaśnić Leonard Hayflick i Paul Moorheadem. W swoich przełomowych obserwacjach donieśli, że komórki mają skończoną długość życia. To znaczy, że mogą dzielić się jedynie ściśle określoną liczbą razy dla danej tkanki (Hayflick, 1961). Liczba podziałów komórek jest wartością niezmienną i jej maksimum wyznacza limit Hayflicka (Ryc. 1; Sosińska i in., 2016).
Ryc. 1. Schemat ilustrujący ograniczony potencjał podziałowy prawidłowych komórek somatycznych (Sosińska et al., 2016).
Osiągnięcie tej wartości uruchamia w komórce mechanizmy prowadzące do apoptozy. Programowana śmierć komórki obejmuje genetycznie zdeterminowaną eliminację komórek podczas rozwoju i starzenia oraz jako mechanizm homeostatyczny utrzymujący populacje komórek w tkankach (Elmore, 2007). Przy apoptozie nie występuje reakcja zapalna. Komórki apoptotyczne nie uwalniają swoich składników komórkowych do otaczającej tkanki śródmiąższowej – są one szybko fagocytowane. Oprócz tego otaczające komórki nie wytwarzają cytokin prozapalnych (Kurosaka i in., 2003). Z kolei to, w którym momencie komórka zaczyna obumierać, jest związane z jednym z pierwszych molekularnych czynników wpływających na starzenie się i jest nim skracanie liniowych końców chromosomów – telomerów.
U człowieka telomerowy DNA utworzony jest z setek kopii powtórzonego tandemowo, swoistego gatunkowo motywu: 5’ TTAGGG 3’, z krótkim wystającym jednoniciowym odcinkiem na końcu 3’ dwuniciowej cząsteczki DNA, którego długość jest różna w każdym z telomerów. W strukturach tych nie ma sekwencji kodujących. Pełnią one funkcję stabilizacyjną, chronią dystalne części chromosomów. Liczne białka wiążące się z telomerem, tworzą strukturę zwaną szelteryną. Jest ona niezwykle ważna, gdyż chroni telomery przed działaniem nukleaz i zabezpiecza niesparowany koniec 3’ chromosomu. Pośredniczy także w aktywności enzymatycznej, która ma wpływ na utrzymanie długości telomeru podczas replikacji DNA (Brown, 2018). Telomery ulegają skróceniu przy każdym kolejnym odnawianiu się komórek, choć z czasem ich zdolności regeneracyjne zmniejszają się, co skutkuje starzeniem się organizmów żywych. Dzieje się tak dlatego, gdyż DNA znajdujące się na liniowych końcach chromosomu nie może być w pełni skopiowane podczas każdej replikacji. W związku z tym, że podczas kopiowania materiału genetycznego występują nić wiodąca i opóźniona, synteza jest niejednolita. Jedna z nici tworzona jest w sposób ciągły, a druga składana jest z tzw. Fragmentów Okazaki. Każdy fragment Okazaki posiada własny starter, dzięki któremu może rozpocząć się replikacja. Proces ten na nici opóźnionej zachodzi „od startera do startera”, jednak kiedy widełki replikacyjne znajdą się na końcu chromosomu, nie istnieje sposób na skopiowanie niewielkiego fragmentu DNA, gdyż primer potrzebny do rozpoczęcia procesu leżałby poza chromosomem. Część nieskopiowanego DNA tworzy jednoniciowy, niesparowany ciąg nukleotydów na końcu cząsteczki DNA tzw. Overhang i chromosom skraca się po każdym podziale (https://pl.khanacademy.org/science/biology/dna-as-the-genetic-material/dna-replication/a/telomeres-telomerase).
Zmiana długości telomerów nie jest procesem jednokierunkowym. „Licznik”, który odmierza podziały, można w pewnym stopniu kontrolować. Struktury te są w stanie wydłużać się pod wpływem aktywnego enzymu – telomerazy. Telomeraza jest holoenzymem o aktywności odwrotnej transkryptazy odpowiedzialnym za wydłużanie sekwencji telomerowych (Podlevsky i Chen, 2012). Jednak w większości ludzkich komórek somatycznych jest on nieaktywny. Wyjątkiem od zasady ustalonej przez nasz organizm są: „komórki o wysokim potencjale proliferacyjnym i komórki zarodkowe, macierzyste, progenitorowe układu krwiotwórczego, skóry i krypt jelitowych” (Wysoczańska, 2013).
Co by się stało gdyby możliwe było opóźnianie procesu skracania telomerów lub ich wydłużanie? Co jeśli granica życia nie musi być skończona?
W 2015 roku Elizabeth Parrish, chcąc ustalić czemu się starzejemy i jak to pokonać, jako pierwsza dobrowolnie poddała się terapii telomerowej. Wstrzyknięto jej preparat z aktywnym enzymem – telomerazą. Jak podaje Parrish, jej telomery wydłużyły się, a komórki w ciągu zaledwie dwóch lat terapii odmłodniały co najmniej o 30 lat. Wiedząc, że telomeraza wydłuża telomery, a im dłuższe telomery, tym jesteśmy młodsi, to czemu nie zacząć jej powszechnie stosować? Dodatek telomerazy obniża ryzyko niektórych chorób, ale niestety zwiększa ryzyko nowotworzenia (https://www.ted.com/talks/elizabeth_blackburn_the_science_of_cells_that_never_get_old, 2017). Zamiast więc wydłużyć życie, możemy przedwcześnie się z nim pożegnać, w wyniku złośliwych zmian nowotworowych.
Okazuje się, że sposobów na wydłużenie telomerów jest całkiem sporo. Naukowcy udowodnili, że zmiana sposobu życia: stosowanie prozdrowotnych zaleceń, odpowiednia dieta i wysiłek fizyczny, niewątpliwie wpływają na to, że żyjemy dłużej.
Zespół naukowców Xu i in. (2009) przedstawił badanie, którego celem było sprawdzenie, czy preparaty multiwitaminowe, stosowane regularnie, wpływają na długość telomerów. Doświadczenie przeprowadzone było na 586 kobietach w wieku 35-74 lata. Uczestniczki zostały podzielone na grupy: niestosujące suplementów (grupa kontrolna) oraz stosujące suplementy. Wśród kobiet stosujących suplementację uwzględniono także częstotliwość przyjmowania preparatów. W porównaniu do grupy kontrolnej, u osób stosujących suplementację telomery wydłużyły się o ponad 5%, czyli średnio o 273 par zasad.
Interesujące okazały się wyniki badań, których celem było między innymi określenie zależności pomiędzy stopniem aktywności fizycznej (PA) a długością telomerów leukocytów (LTL). Badaniem objęto 5823 dorosłych Amerykanów. Długość telomerów leukocytów ustalono za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy, natomiast do określenia PA użyto ekwiwalentu metabolicznego (MET) opartego o dane zgłaszane przez uczestników. Zauważono, że długość telomerów leukocytów znacząco różni się między grupą o wysokiej aktywności fizycznej a pozostałymi grupami: osobami prowadzącymi siedzący tryb życia oraz osobami wykazującymi niską i umiarkowaną aktywność fizyczną. Zestawiając osoby bardzo aktywne fizycznie i nieuprawiające sportu zaobserwowano różnicę 140 par zasad w LTL. Oszacowano, że uczestnicy o wysokim stopniu aktywności mają zwykle znacząco dłuższe telomery. W pozostałych zestawieniach otrzymano następujące zależności: osoby z wysoką aktywnością posiadają o 137 par zasad więcej w LTL od osób z niską aktywnością oraz w przypadku osób o wysokiej i umiarkowanej aktywności różnica wynosi 111 par zasad. Badania udowodniły, że PA jest ściśle związane z długością telomerów ,zarówno u kobiet jak i mężczyzn (Trucker, 2017).
Celem badań Makino i in. (2015) było między innymi zbadanie wpływu restrykcji kalorycznych na telomery serca u szczurów. Doświadczenie prowadzono na czterech grupach zwierząt przez 40 tygodni. Grupę kontrolną stanowiły szczury z normalną dietą, natomiast drugą grupę stanowiły zwierzęta z dietą o obniżonej zawartości kalorii o 30%. Analogicznie podzielono szczury cierpiące na cukrzycę. Okazało się, że u zwierząt z restrykcją energetyczną, chorujących na cukrzycę, zaobserwowano znacząco wyższą aktywność enzymu telomerazy sercowej w odniesieniu do pozostałych szczurów. Badania takie udowadniają, że stwierdzenie: „jedz mniej, żyj dłużej”, wywołują coraz mniejsze zdziwienie i niedowierzanie. Obniżona wartość kaloryczna pokarmu, przy zapewnieniu organizmowi niezbędnych składników do rozwoju, może wydłużyć nam życie, gdyż działa stymulująco na aktywność telomerazy. Podsumowując: dzięki odpowiedniemu stylowi życia możemy spowalniać proces starzenia się organizmu oraz przyczyniać się do zapobiegania występowaniu chorób cywilizacyjnych, takich jak: otyłość, cukrzyca, choroby układu krążenia czy nowotwory.
Zmiany zachodzące w komórkach organizmu, prowadzące do powstania nowotworu, zwane też kancerogenezą, wydają się toczyć nierówną walkę z nami. Proces ten powoduje zmiany, często nieodwracalne i powodujące śmierć. Z raportu WHO wynika, że rak jest pierwszą lub drugą wiodącą przyczyną przedwczesnej śmierci (u osób w wieku 30-69 lat) w 134 krajach z 183, które brały udział w analizie (World Health Organization, World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention: https://publications.iarc.fr/586).
W kwestii walki z rakiem, pewne niewielkie ssaki wydają się mieć „super moce”. Gatunek gryzonia z rodziny Heterocephalidae, nazywany golcem piaskowym posiada, zwiększoną odporność na raka dzięki mutacji w genie HAS2. Bierze on udział w produkcji kwasu hialuronowego, który jest dłuższy niż ten występujący u ludzi. Dodatkowo, oprócz mechanizmu występującego także u człowieka, posiada mechanizm wykrywania komórek ze zmianami nowotworowymi, oparty na genie p16Ink4a (Kaiser, 2009). Chociaż wśród ogromnej liczby przebadanych zwierząt znalazły się dwa osobniki, u których zaobserwowano powstawanie nowotworów, ich strategia i wysoka ochrona jest imponująca. Drugą „super mocą” tych gryzoni wydaje się być niepodleganie prawu sformułowanemu w 1825 r. przez Benjamina Gompertz. Prawo to mówi, że „natężenie wymierania dla danego wieku jest sumą stałej wartości niezależnej od wieku i składnika zależnego od wieku wykładniczo” (Gompertz, 1825). Zależność ta dotyczy wszystkich ssaków z wyjątkiem golców. Najnowsze badania dowodzą, że śmiertelność tych zwierząt nie zwiększa się wraz z wiekiem (Buffrndtein i in., 2002).
Świat przyrody nie przestaje zaskakiwać. Na Ziemi istnieje więcej tajemniczych, nietypowych i wyjątkowych organizmów, które osiągnęły długowieczność. Okazuje się, że wiecznie żyje ten, który podlega zaniedbywalemu starzeniu się. Jest to termin, który po raz pierwszy został użyty w 1991 roku przez Fincha. Określa on stan organizmu, w którym nie zachodzi proces starzenia się, albo nie da się go stwierdzić, gdyż zmiany są zbyt wolne (Finch, 1991). Np. wydaje się, że metabolizm homara nie jest zaprogramowany na śmierć (Guerin, 2004). Jego organizm co kilka lat ulega odnowieniu i zamiast, jak mówi prawo Benjamina Gompertza, tracić na sile, cały czas rośnie i zachowuje zdolności reprodukcyjne. Główną przyczyną śmierci tych zwierząt jest pożarcie przez inne organizmy, wypadek lub choroba.
Żółw ma podobne właściwości jak homar, czyli nie wydaje się być zaprojektowany, by umierać ze starości (AnAge, 2017). Żółw malowany – gatunek, który potrafi przeżyć nawet dłużej niż 60 lat, zaś terapena karolińska, z rodziny żółwi błotnych, przeżyła aż 138 lat. Jednak rekordy długości życia biją małże: perłoródka rzeczna – 210-250 lat, a cyprina islandzka – 405 lat!
Sosna długowieczna dostała taki przydomek nie bez powodu (AnAge, 2017). Otóż, w jej komórkach nie ma zapisu ograniczającego jej żywotność. Potencjalną nieśmiertelność zapewnia wysoki poziom telomerazy, wyższy niż w innych organizmach. Szacuje się, że niektóre okazy znalezione w Górach Białych osiągnęły 3000–5000 lat. Jak dowodzą badania, w korzeniach tej sosny odnaleziono telomerazę, która wykazuje niezwykle wysoki poziom aktywności (https://www.medycyna-mitochondrialna.pl/blog/blog/telomeraza-dlugowiecznosc, publikacja z dn. 02.09.2020).
Szeroko pojętą nieśmiertelność można przypisać także stułbiopławom (Martinez, 1998). Posiadają one zdolność do powracania do stadium polipa, by ponownie przejść przez cykl życiowy, który w teorii może ciągnąć się w nieskończoność…
Ryc. 2. Organizmy starzejące się w sposób zaniedbywalny: [1] Golec piaskowy (Heterocephalus glaber), [2] Sosna długowieczna (Pinus longaeva), [3] Żółw malowany (Chrysemys picta), [4] Stułbia (Hydra), [5] Homar (Homarus), które zyskały etykietę „współczesnych Matuzalemów” (według słownika PWN: Matuzalem, Matuzal «biblijny patriarcha, który miał żyć 969 lat»).
Zdania naukowców dotyczące „długowieczności” do dzisiaj są podzielone. Doktor David Sinclair, światowy autorytet w dziedzinie genetyki i długowieczności, twierdzi, że starzenie się to choroba, którą można leczyć. Natomiast ponad 40 naukowców, w swojej publikacji The long lives of primates and the ‘invariant rate of ageing’ hypothesis (Colchero, 2021), uważają, że nie da się spowolnić procesu starzenia się przez ograniczenia biologiczne.
Możliwość świętowania urodzin przekraczających przysłowiową „setkę”, wydaje się kusząca, a koncepcja niekończącego życia marzeniem dla wielu osób. Aby stworzyć pigułkę nieśmiertelności, należy znaleźć najpierw rozwiązania, które rozwieją wszelkie wątpliwości i zapewnią nam odpowiednie warunki życia. Czy wizja planety przeludnionej, zanieczyszczonej, borykającej się z niedoborem pożywienia, wody i surowców rzeczywiście brzmi tak zachęcająco? A może pokonanie starzenia się, wcale nie ma w znaczący sposób wydłużyć nam życia, a wpłynąć na jego jakość i pozwolić nam dłużej cieszyć się młodością, zachowując przy tym dobre zdrowie, samopoczucie i wysoką wydajność? Na ten moment wszelkie prace prowadzone nad zagadnieniem telomerów zaczynają i kończą się wielkim znakiem zapytania. Rozważania o biologii telomerowej można zakończyć za Einseinstein (2011): „Wszystko dobre co się dobrze kończy” i miejmy nadzieję na dobre zakończenie.
Literatura:
AnAge. The Animal Ageing & Longevity Database. https://genomics.senescence.info/species/index.html, z dn. 14.10.2017
Brown T., (2018), Genomes, Garland Science 7:152 – 153.
Buffenstein R., Jarvis JU., (2002), The naked mole rat- a new record for the oldest living rodent, Science of Aging Knowledge Environment 2002(21).
Colchero F., Aburto JM., Archie EA., Boesch C., Breuer T., Campos FA., Collins A., Conde DA., Cords M., Crockford C., Thompson ME., Fedigan LM., Fichtel C., Groenenberg M., Hobaiter C., Kappeler P. M., Lawler RR., Lewis RJ., Machanda ZP., Manguette ML., Muller MN., Packer C., Parnell RJ., Perry S., Pusey AE., Robbins MM., Seyfarth RM, Silk JB., Staerk J., Stoinski TS., Stokes EJ., Strier KB., Strum s. C, Tung J., Villavicencio F., Wittig RM., Wrangham RW., Zuberbühler K., Vaupel JW. & Alberts S.C., (2021), The long lives of primates and the ‘invariant rate of ageing’ hypothesis, Nature Communications 12:3666.
Eisenstein M., (2011), Telomeres: All’s well that ends well, Nature 478:13 -15.
Elmore S., (2007), Apoptosis: a review of programmed cell death, Toxicologic Pathology 35(4): 495 -516.
Finch CE., (1991), Longevity, Senescence, and the Genome, University of Chicago Press 1 – 938.
Gompertz, B., (1825), On the Nature of the Function Expressive of the Law of Human Mortality, and on a New Mode of Determining the Value of Life Contingencies, Philosophical Transactions of the Royal Society 115: 513 – 585.
Guerin JC., (2004), Emerging area of aging research: long-lived animals with „negligible senescence”, Annals of the New York Academy of Sciences 1019 (1): 518 – 520.
Hayflick L., Moorhead PS., (1961), The serial cultivation of human diploid cell strains, Experimental Cell Research 25:585 – 621.
Kaiser J., (2009), Naked Mole Rat Wins the War on Cancer, Science, z dn. 26.10.2009.
Kurosaka K., Takahashi M., Watanabe N., Kobayashi Y., (2003), Silent Cleanup of Very Early Apoptotic Cells by Macrophages, The Journal of Immunology 171(9): 4672 – 4679.
Kurzweil R., (2004), Fantastic Voyage: Live Long Enough to Live Forever, Rodale Books, (1):1 – 10.
Makino N., Oyama J., Maeda T., Koyanagi M., Higuchi Y.,Tsuchida T, (2015), Calorie restriction increases telomerase activity, enhances autophagy, and improves diastolic dysfunction in diabetic rat hearts, Molecular and Cellular Biochemistry 403(1-2): 1 – 11.
Martinez DE., (1998), Mortality patterns suggest lack of senescence in hydra, Experimental Gerontology, 33 (3): 217 – 225.
Podlevsky JD., Chen JJ., (2012), It all comes together at the ends: telomerase structure, function, and biogenesis, Mutation Research 730: 3 – 11.
Sosińska P., Mikuła- Pietrasik J., Książek K., (2016), Molekularne podstawy komórkowego starzenia: fenomen Hayflicka 50 lat później, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej: 70: 231 – 242.
Stradowski J., (2020), Naukowe sposoby na długowieczność. Od dawna znamy leki hamujące starzenie, Fokus, 1 – 4. https://www.focus.pl/artykul/sposoby-na-dlugowiecznosc, z dn. 19.10.2020.
Tucker LA., (2017), Physical activity and telomere length in U.S. men and women: An NHANES investigation, Preventive MedicineSS, 100: 145 – 151.
Wysoczańska B. (2013), Maintaining telomere length, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 67: 1319 – 1330.
Xu Q., Parks CG., DeRoo LA., Cawthon RM., Sandler DP., Chen H. (2009), Multivitamin use and telomere length in women, The American Journal of Clinical Nutrition, 89(6): 1857 – 1863.
Zdjęcia:
Ryc. 1. Schemat ilustrujący ograniczony potencjał podziałowy prawidłowych komórek somatycznych (Sosińska et al., 2016).
Ryc. 2. Organizmy starzejące się w sposób zaniedbywalny (Zestawienie własne)
- https://pl.wikipedia.org/wiki/Golec_piaskowy#/media/Plik:Nacktmull.jpg. Roman Klementschitz, 2003, publikacja za zgodą autora.
- https://pl.wikipedia.org/wiki/Sosna_d%C5%82ugowieczna#/media/Plik:Pinus_longaeva_6.jpg. Stan Shebs, 2006, publikacja za zgodą autora.
- https://pl.wikipedia.org/wiki/Zaniedbywalne_starzenie_si%C4%99#/media/Plik:Chrysemys_picta_dorsalis_(aka).jpg. André Karwath aka Aka, 2005, publikacja za zgodą autora.
- https://pl.wikipedia.org/wiki/Hydra_(rodzaj)#/media/Plik:Hydra_biology.jpg. Przemysław Malkowski, 2009, publikacja za zgodą autora.
- https://www.flickr.com/photos/noaaphotolib/5114738480/. U.S. National Oceanic and Atmospheric Administration, 2011, publikacja za zgodą autora.