Hemochromatoza : Patomechanizm, Obraz kliniczny, Diagnostyka i Leczenie

mgr Natalia Połowyszczak, diagnosta laboratoryjny

Wprowadzenie

Hemochromatoza to choroba metaboliczna charakteryzująca się nadmiernym gromadzeniem żelaza w organizmie, co w konsekwencji może przyczynić się do uszkodzenia tkanek i organów. Żelazo, choć niezbędne do życia, w nadmiarze staje się toksyczne, przyczyniając się do powstawania reaktywnych form tlenu (ROS) i stresu oksydacyjnego. Choroba ta występuje zarówno w formie pierwotnej (uwarunkowanej genetycznie), jak i wtórnej (związanej z czynnikami środowiskowymi lub innymi schorzeniami). Celem niniejszego artykułu jest  omówienie patogenezy, obrazu klinicznego, diagnostyki i leczenia hemochromatozy z uwzględnieniem aktualnych danych naukowych.

Rys historyczny

Pierwsze opisy choroby pojawiły się już w  1865 roku, kiedy to Trousseau przedstawił przypadek pacjenta z charakterystycznymi dla hemochromatozy objawami: cukrzycą, marskością wątroby i brązową pigmentacją skóry. Nazwę „hemochromatoza” nadał schorzeniu w 1889 von Recklinghausen. 

Podłoże molekularne pierwotnej hemochromatozy (HH) zostało odkryte stosunkowo niedawno. W 1996 roku zespół naukowców pod kierownictwem J.N. Federa zidentyfikował gen HFE, znajdujący się na krótkim ramieniu chromosomu 6, który koduje białko należące do układu zgodności tkankowej (MHC).

Patogeneza i Mechanizmy Molekularne

Hemochromatoza dziedziczna jest konsekwencją zaburzeń molekularnych, w których kluczową rolę odgrywają mutacje genetyczne prowadzące do dysfunkcji białek regulujących gospodarkę żelazową. Główną przyczyną choroby są mutacje w genie HFE, z których najczęściej spotykane to Cys282Tyr (C282Y) i His63Asp (H63D). Mutacja C282Y polega na zamianie cysteiny na tyrozynę w pozycji 282 łańcucha polipeptydowego, co zaburza interakcje między zewnątrzkomórkową domeną białka transbłonowego a beta2-mikroglobuliną. Rezultatem tego jest upośledzona produkcja hepcydyny, kluczowego hormonu odpowiedzialnego za hamowanie wchłaniania żelaza w jelicie cienkim oraz jego uwalnianie z magazynów w makrofagach.

Dziedziczenie hemochromatozy odbywa się w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że objawy kliniczne rozwijają się głównie u homozygot względem zmutowanego genu. Heterozygoty pozostają zazwyczaj bezobjawowymi nosicielami, choć ich organizm może wykazywać zwiększone wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego. Charakter objawów klinicznych jest zróżnicowany i zależy od rodzaju mutacji. Homozygoty H63D oraz złożone heterozygoty C282Y/H63D wykazują łagodniejsze lub umiarkowane objawy w porównaniu do homozygot C282Y.

W populacji europejskiej homozygotyczność mutacji C282Y występuje z częstością od 1:200 do 1:400, natomiast w populacji północnoamerykańskiej wśród osób rasy kaukaskiej wynosi około 5 na 1000 osób. W populacjach Azjatów, Afroamerykanów, Indian czy mieszkańców Europy południowej hemochromatoza występuje zdecydowanie rzadziej.

Patogeneza hemochromatozy jest związana z niekontrolowanym gromadzeniem żelaza w tkankach organizmu. Obniżenie aktywności hepcydyny, wynikające z mutacji genetycznych, prowadzi do zwiększonego wchłaniania żelaza w jelicie cienkim oraz jego nadmiernej akumulacji w narządach takich jak wątroba, serce i trzustka. W przypadku hemochromatozy wtórnej nadmiar żelaza jest najczęściej efektem przewlekłych transfuzji krwi, nadmiernej podaży żelaza w diecie lub współistnienia przewlekłych schorzeń, takich jak talasemia czy zespoły mielodysplastyczne.

Nagromadzone żelazo wywołuje toksyczne efekty poprzez generowanie reaktywnych form tlenu (ROS), które uszkadzają komórki. W mechanizmie tym kluczową rolę odgrywa reakcja Fentona, w której jony żelaza Fe²⁺ reagują z nadtlenkiem wodoru (H₂O₂), prowadząc do powstania rodników hydroksylowych. Powstałe ROS powodują uszkodzenia błon komórkowych, białek i DNA, wywołując stan zapalny, apoptozę komórek i przewlekły stres oksydacyjny, który przyczynia się do degeneracji narządów.

 Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH⁻ + •OH

Klasyfikacja Hemochromatozy

Hemochromatoza jest klasyfikowana na podstawie etiologii i mechanizmów molekularnych:

1. Hemochromatoza pierwotna:
   • Typ 1: Mutacja C282Y w genie HFE (klasyczna forma choroby).
   • Typ 2A i 2B: Hemochromatoza młodzieńcza (mutacje HJV i HAMP, początek przed 30. rokiem życia).
   • Typ 3: Mutacja w genie TFR2 (rzadkie przypadki).
   • Typ 4: Choroba ferroportynowa (dominujące mutacje w genie SLC40A1).

2. Hemochromatoza wtórna:
   • Choroby przewlekłe: Talasemia, anemia aplastyczna, zespoły mielodysplastyczne.
   • Stany nabyte: Alkoholowa i niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), zakażenie wirusem HCV.

Obraz Kliniczny

Objawy hemochromatozy zazwyczaj ujawniają się  w wieku 40–50 lat, choć u mężczyzn mogą wystąpić wcześniej. U kobiet objawy rozwijają się zwykle później, co wiąże się z naturalną utratą żelaza w czasie menstruacji i ciąży. Do wczesnych, niespecyficznych objawów hemochromatozy  należą  :  zmęczenie, osłabienie, bóle brzucha oraz obniżenie libido. W zaawansowanych stadiach choroba prowadzi do poważnych uszkodzeń narządowych, takich jak hepatomegalia, marskość wątroby, cukrzyca wtórna do uszkodzenia trzustki, kardiomiopatia, arytmie oraz zaburzenia hormonalne obejmujące niewydolność przysadki, tarczycy i nadnerczy. Skóra pacjentów może nabierać ciemnego odcienia w wyniku hiperpigmentacji, a w stawach mogą pojawiać się bóle, ograniczenie ruchomości i zmiany zwyrodnieniowe. Najczęściej dotknięte są stawy śródręczno-paliczkowe palców II i III, a także nadgarstki. W bardziej zaawansowanych przypadkach mogą być zajęte duże stawy, takie jak kolanowy czy biodrowy. Obraz radiologiczny często ujawnia zmiany zwyrodnieniowe, a niekiedy także chondrokalcynozę, czyli odkładanie złogów wapniowych w chrząstkach.

Uszkodzenie gruczołów dokrewnych jest kolejnym charakterystycznym elementem obrazu klinicznego hemochromatozy. Najczęstszym zaburzeniem endokrynologicznym jest hipogonadyzm  wynikający z uszkodzenia przysadki mózgowej. Objawia się on obniżonym libido, zaburzeniami erekcji u mężczyzn oraz nieregularnymi cyklami menstruacyjnymi lub ich brakiem u kobiet. Ponadto, żelazo może gromadzić się w nadnerczach i tarczycy, prowadząc do ich niewydolności.

Diagnostyka

Diagnostyka hemochromatozy obejmuje badania laboratoryjne,  obrazowe i genetyczne:

Testy laboratoryjne:

Żelazo

       Kobiety:      50–170 µg/dl (9–30 µmol/l)

       Mężczyźni:  60–180 µg/dl (11–32 µmol/l)

Ferrytyna

Kobiety: 12–150 µg/l (ng/ml)

Mężczyźni: 12–300 µg/l (ng/ml)

Transferyna

Kobiety: 2,0–3,6 g/l

Mężczyźni: 2,0–3,6 g/l

Całkowita zdolność wiązania żelaza (TIBC – Total Iron Binding Capacity)

Kobiety: 45–70 µmol/l (250–400 µg/dl)

Mężczyźni: 45–70 µmol/l (250–400 µg/dl)

Utajona zdolność wiązania żelaza (UIBC – Unsaturated Iron Binding Capacity)

Kobiety: 27–55 µmol/l (150–300 µg/dl)

Mężczyźni: 27–55 µmol/l (150–300 µg/dl)

Geny i mutacje związane z HH

1. Gen HFE:
   • Mutacja C282Y: Jest to najczęstsza mutacja związana z HH, odpowiadająca za większość przypadków klasycznej postaci choroby. Homozygotyczność dla C282Y (dwie kopie zmutowanego genu) występuje u 1 na 200–400 osób w populacji europejskiej. U około 70–90% homozygot C282Y rozwija się przeładowanie żelazem, choć nie u wszystkich wystąpią objawy chorobowe.
   • Mutacja H63D: Zazwyczaj występuje w heterozygotycznej formie w połączeniu z C282Y (złożona heterozygotyczność C282Y/H63D) i może prowadzić do umiarkowanego przeładowania żelazem.
   • Mutacja S65C: Bardzo rzadka i związana z łagodnymi objawami, zwykle w połączeniu z innymi mutacjami.
2. Gen HJV (hemojuwelina):
   • Mutacje w genie HJV prowadzą do młodzieńczej postaci hemochromatozy (typ 2A), charakteryzującej się wczesnym początkiem (15–30 lat) i ciężkim przebiegiem. Najczęstsze mutacje to G320V i R176C.
3. Gen HAMP (hepcydyna):
   • Mutacje w tym genie (np. Ser104Pro) powodują bezpośredni niedobór hepcydyny, prowadząc do ciężkiej postaci choroby już w dzieciństwie.
4. Gen TFR2 (receptor transferyny typu 2):
   • Mutacje w genie TFR2 (np. Y250X) wywołują rzadką postać HH o obrazie klinicznym podobnym do klasycznej postaci HFE-HH, choć często o mniej agresywnym przebiegu.
5. Gen SLC40A1 (ferroportyna):
   • Mutacje w tym genie (np. N144H, V162del) prowadzą do choroby ferroportynowej, dziedziczonej autosomalnie dominująco. Objawy obejmują przeładowanie żelazem głównie w układzie siateczkowo-śródbłonkowym (śledziona, wątroba), bez masywnego nagromadzenia w innych narządach.

1. Obrazowanie i biopsja:

Rezonans magnetyczny (MRI)

Rezonans magnetyczny (MRI) jest obecnie tzw.  złotym standardem w nieinwazyjnej ocenie nagromadzenia żelaza w narządach miąższowych, takich jak wątroba i serce. Technika ta pozwala na:

1. Kwantyfikację złogów żelaza:
   • MRI z oceną czasu relaksacji T2* lub sygnału R2 umożliwia dokładne oszacowanie zawartości żelaza w wątrobie i mięśniu sercowym.
   • Jest to szczególnie istotne w monitorowaniu pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy nie zawsze koreluje z ilością żelaza w tkankach.
2. Ocenę czynności serca:
   • U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii wynikającej z przeładowania żelazem MRI pozwala na wykrycie wczesnych zmian, takich jak pogrubienie ścian serca lub upośledzenie czynności skurczowej.
3. Korzyści diagnostyczne:
   • MRI jest metodą nieinwazyjną, co eliminuje ryzyko związane z inwazyjnymi procedurami, takimi jak biopsja wątroby.
   • Umożliwia ocenę rozległości zmian narządowych, takich jak włóknienie wątroby czy zmiany związane z kardiomiopatią.

Wskazania do MRI:

• Stężenie ferrytyny przekraczające 500 ng/ml, szczególnie u pacjentów z ryzykiem marskości wątroby.
• Monitorowanie przeładowania żelazem u pacjentów poddawanych leczeniu (np. krwioupustom lub chelacji).
• Podejrzenie uszkodzenia serca związanego z nadmiarem żelaza.

Biopsja wątroby

Biopsja wątroby jest inwazyjną metodą, która wciąż stanowi ważne narzędzie diagnostyczne w ocenie stopnia przeładowania żelazem oraz weryfikacji zaawansowania uszkodzeń wątrobowych.

1. Wskazania do biopsji wątroby:

• Ferrytyna >1000 ng/ml: Wysokie stężenie ferrytyny w surowicy jest markerem znacznego przeładowania żelazem i wskazaniem do oceny marskości wątroby.

• Podejrzenie zaawansowanego włóknienia lub marskości na podstawie badań obrazowych (np. elastografia).

• Niejednoznaczne wyniki badań biochemicznych lub genetycznych, wymagające dodatkowego potwierdzenia diagnostycznego.

2. Cel biopsji wątroby:

• Ocena złogów żelaza:
  • Badanie histopatologiczne pozwala na wykrycie obecności hemosyderyny w hepatocytach i komórkach Kupffera.
  • Ilościowa ocena żelaza w tkankach (stosunek suchej masy żelaza w wątrobie do masy ciała – LIC, liver iron concentration) pozwala na określenie stopnia przeładowania.

• Ocena włóknienia i marskości:
  • Biopsja umożliwia ocenę stopnia włóknienia i przebudowy miąższu wątroby, co jest kluczowe dla określenia ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC).

3. Ryzyko biopsji:

• Biopsja jest metodą inwazyjną, obarczoną ryzykiem powikłań, takich jak krwawienie, ból czy uszkodzenie narządów. Dlatego decyzję o jej wykonaniu podejmuje się po rozważeniu korzyści i ryzyka, szczególnie u pacjentów z koagulopatią lub ciężką marskością.

Leczenie

Celem leczenia jest obniżenie poziomu żelaza i zapobieganie uszkodzeniom narządowym. Strategie terapeutyczne obejmują:

1. Flebotomia:
   • Najskuteczniejsza metoda u pacjentów z pierwotną hemochromatozą.
   • Celem procedury jest usunięcie jednorazowo określonej ilości krwi, od około 200 do 500ml.Ilość ta każdorazowo ustalana jest w oparciu o stan zdrowia pacjenta, wyniki morfologii krwi, cel terapeutyczny i wywiad lekarski. 

2. Chelatory żelaza:
   • Leki, takie jak deferoksamina, stosowane u pacjentów z przeciwwskazaniami do flebotomii, szczególnie w anemii zależnej od transfuzji.

3. Dieta:
   • Ograniczenie lub zaprzestanie spożycia czerwonego mięsa i alkoholu.
   • suplementów diety zawierających żelazo, 
   • dużych dawek witaminy C oraz surowych owoców morza (z uwagi na zwiększoną podatność na zakażenia bakteryjne Yersinia enterocolitica,Listeria monocytogenes,Vibrio vulnificus. ) 

4. Terapia objawowa:
   • Leczenie chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy niewydolność serca.

Postępy w Diagnostyce i Badaniach

Obecnie prowadzone są badania nad nowymi biomarkerami, takimi jak hepcydyna i NTBI (non-transferrin bound iron), które mogą zrewolucjonizować podejście do diagnostyki. Również badania nad receptorami transferyny (sTfR) oraz wskaźnikiem ERFE (erythroferrone) rzucają nowe światło na regulację metabolizmu żelaza i jego związek z chorobami przewlekłymi.

Podsumowanie

Hemochromatoza pozostaje chorobą wymagającą wczesnego rozpoznania i skutecznego leczenia w celu zapobiegania ciężkim powikłaniom. Postępy w diagnostyce genetycznej i wykorzystanie nowoczesnych metod obrazowania poprawiają wyniki leczenia i jakość życia pacjentów. W przyszłości zastosowanie hepcydyny jako markera diagnostycznego i terapeutycznego może zrewolucjonizować opiekę nad pacjentami z zaburzeniami gospodarki żelazowej.

Bibliografia

1. Pietrangelo A. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Gastroenterology. 2010;139(2):393-408.

2. Ganz T, Nemeth E. Iron Homeostasis in Host Defence and Inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):500-510.

3. EASL Clinical Practice Guidelines for Hemochromatosis. J Hepatol. 2010;53(1):3-22.

4. Fleming RE, Ponka P. Iron Overload in Human Disease. N Engl J Med. 2012;366(4):348-359.

5. Adams PC, Barton JC. Hemochromatosis. Lancet. 2007;370(9602):1855-1860.

6. „Przegląd Reumatologiczny” 2009, nr 1 (25), s. 9.

7. Podręcznik Interna – Medycyna Praktyczna: Hemochromatoza dziedziczna