Prawidłowy kariotyp żeński (46,XX) charakteryzuje się występowaniem dwóch chromosomów X, podczas gdy prawidłowy kariotyp męski zawiera jeden chromosom X oraz jeden chromosom Y (46,XY). Według dotychczasowej wiedzy, u człowieka chromosom Y zbudowany jest z ok. 58 Mpz (milionów par zasad) i zawiera ok. 60 genów, natomiast chromosom X ma wielkość ok. 155 Mpz i zawiera ok. 900 genów. Dlatego aby zrekompensować różnicę i wyrównać poziom ekspresji genów, u kobiet jeden z chromosomów X ulega inaktywacji (XCI, ang. X-chromosome inactivation).
Ryc.1. Chromosomy płci [1].
Inaktywację chromosomu X określa się również lionizacją – nazwa wywodzi się od nazwiska angielskiej genetyk Mary Lyon, która w 1961 roku przedstawiła hipotezę tego zjawiska. Lionizacja zachodzi na wczesnym etapie rozwoju embrionalnego w żeńskich komórkach somatycznych, następuje podczas podziałów mitotycznych zygoty w czasie oogenezy. Część homologiczna dla chromosomu Y (tzw. region PAR) oraz ok. 1/3 genów kodujących białko i znajdujących się na chromosomie X nie podlega temu procesowi [2,3]. Inaktywowany chromosom X charakteryzuje się wysokim skondensowaniem chromatyny podczas interfazy cyklu komórkowego i można go zaobserwować pod mikroskopem jako tzw. ciałko Barra, zlokalizowane na obrzeżach jądra komórkowego.
Ryc.2. Ciałko Barra widoczne w obrazie mikroskopowym [4].
Jeśli w kariotypie występują więcej niż dwa chromosomy X (np. trisomia chromosomu X) to każdy dodatkowy chromosom również ulega lionizacji [5]. Przy translokacji pomiędzy chromosomem X a autosomem, inaktywacji ulegnie prawidłowy X.
Zgodnie z determinacją płci u człowieka, u kobiet jeden chromosom X pochodzi od matki, a drugi od ojca. XCI ma charakter losowy – w teorii zakłada się, że połowa komórek organizmu kobiety ma aktywny chromosom X odmatczyny, a druga połowa – odojcowski. Badania naukowe dowodzą, że ten stosunek XCI może być zaburzony, co najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego u zdrowych kobiet.
Tab.1. Częstość występowania zaburzonego wzoru inaktywacji chromosomu X w populacji zdrowych kobiet [6, 7].
| % zdrowych kobiet | Stosunek XCI |
| 25-27 | >70:30 |
| 8-10 | >80:20 |
| 1,8 | >90:10 |
Zaburzony stosunek XCI może mieć znaczenie w przypadku, gdy kobiety są nosicielkami zmutowanego genu na chromosomie X, który występuje w przeważającej liczbie komórek w danej tkance. W takiej sytuacji, mogą wystąpić u nich cechy kliniczne choroby recesywnej sprzężonej z chromosomem X (ang. X-linked disorders), choć zdarza się to rzadko. W zależności od wzoru inaktywacji chromosomu X, nosicielki mogą wykazywać zmienność fenotypu – od braku objawów lub ich łagodnego nasilenia, aż po ciężkie postaci choroby. Na ujawnienie się i ciężkość przebiegu choroby ma również wpływ dany gen, w którym występuje patogenny wariant. Zaburzony wzór XCI może wpływać na funkcjonowanie różnych układów, w tym np. prowadzić do opóźnienia rozwoju intelektualnego, wystąpienia objawów ze strony serca/mięśni szkieletowych w dystrofiach mięśniowych sprzężonych z chromosomem X lub przyczyniać się do podwyższonego ryzyka rozwoju niektórych nowotworów. Prawdopodobnie nielosowy wzór XCI skorelowany jest z wiekiem kobiet, co może być spowodowane dłuższym czasem trwania selekcji – przyczynia się to do ujawnienia się u kobiet niektórych symptomów dopiero w dorosłym wieku [8].
Kobiety nosicielki chorób sprzężonych z chromosomem X mają 50% prawdopodobieństwa na przekazanie zmutowanego genu zarówno córkom, jak i synom. Mutacja jednej kopii genu znajdującego się na chromosomie X prowadzi do choroby genetycznej u mężczyzn.
Ryc.3. Rodowód ilustrujący sposób dziedziczenia recesywny sprzężony z chromosomem X.
(ang. Carrier female – nosicielka patogennego wariantu molekularnego, ang. Unaffected female – zdrowa kobieta, ang. Affected male – chory mężczyzna, ang. Unaffected Male – zdrowy mężczyzna)
Najczęściej warianty patogenne/potencjalnie patogenne w genach zlokalizowanych na chromosomie X odpowiedzialne są za choroby genetyczne, które ujawniają się głównie u mężczyzn oraz u kobiet, gdy oba chromosomy X posiadają zmutowany gen. Według danych pochodzących z bazy OMIM, istnieje ponad 570 chorób sprzężonych z chromosomem X [9].
Tab. 2. Przykłady chorób sprzężonych z chromosomem X. W przypadku chorób o heterogennym podłożu molekularnym w nawiasach podano geny, które zlokalizowane są na chromosomie X.
Autor: mgr Sylwia Purwin
Piśmiennictwo:
1. https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%91%CF%81%CF%87%CE%B5%CE%AF%CE%BF:XY_chromosomes.png
2. Tukiainen T, Villani AC, Yen A, et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues [published correction appears in Nature. 2018 Mar 7;555(7695):274. doi: 10.1038/nature25993.]. Nature. 2017;550(7675):244-248. doi:10.1038/nature24265
3. National Center for Biotechnology Information. Gene. 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene
4. https://www.acsh.org/news/2016/07/27/calico-cats-are-a-walking-genetics-lesson
5. Migeon BR. Choosing the Active X: The Human Version of X Inactivation. Trends Genet. 2017;33(12):899-909. doi:10.1016/j.tig.2017.09.005
6. Shvetsova E, Sofronova A, Monajemi R, et al. Skewed X-inactivation is common in the general female population. Eur J Hum Genet. 2019;27(3):455-465. doi:10.1038/s41431-018-0291-3
7. Juchniewicz P, Kloska A, Portalska K, et al. X-chromosome inactivation patterns depend on age and tissue but not conception method in humans. Chromosome Res. 2023;31(1):4. Published 2023 Jan 25. doi:10.1007/s10577-023-09717-9
8. Knudsen GP, Pedersen J, Klingenberg O, Lygren I, Ørstavik KH. Increased skewing of X chromosome inactivation with age in both blood and buccal cells. Cytogenet Genome Res. 2007;116(1-2):24-28. doi:10.1159/000097414
9. OMIM. X-linked diseases. 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/?term=X+linked+diseases
