Szpiczak plazmocytowy- etiologia, diagnostyka, leczenie

Szpiczak plazmocytowy (dawniej określany szpiczakiem mnogim, ang. multiple myeloma, MM) jest chorobą nowotworową układu krwiotwórczego. Należy do jednej z dziesięciu proliferacyjnych hemocytopatii i jednej z czterech jednostek chorobowych, które zalicza się do przewlekłych zespołów limfoproliferacyjnych. Oznacza to, że w przebiegu choroby dochodzi do namnożenia komórek będących na ostatnim etapie dojrzewania limfocytu B (tj. plazmocytów), których patologia polega na wytwarzaniu bardzo dużej ilości białka monoklonalnego. Wskutek tego procesu może dochodzić do zmian osteolitycznych (pobudzone zostają tzw. osteoklasty, które rozpuszczają struktury kostne) skutkujących bólami kostnymi, a nawet złamaniami patologicznymi, oraz do ryzyka rozwoju niewydolności nerek w rezultacie przedostawania się patologicznych białek przez kanaliki i kłębuszki nerkowe.

Szpiczak mnogi stanowi około 1% wszystkich nowotworów złośliwych i 14% rozrostów układu krwiotwórczego. Jest to choroba wieku starszego, wiek przy rozpoznaniu wynosi najczęściej około 70 lat, a tylko 4% chorych ma poniżej 40 lat. Co roku w Polsce szpiczak jest rozpoznawany u około 1500 osób. Zazwyczaj u pacjenta nie udaje się wskazać czynnika odpowiedzialnego za zachorowanie na szpiczaka, a ponowne występowanie tej samej choroby w rodzinie jest rzadkie i nie daje się przewidzieć.

Etiologia:

Szpiczak plazmocytowy następuje w wyniku, początkowo bezobjawowego, przednowotworowego roplemu monoklonalnych komórek plazmatycznych wywodzących się z opuszczających centra zarodkowe limfocytów B. W skutek wieloetapowych zmian molekularnych i mikrośrodowiskowych, dochodzi do transformacji tych komórek w złośliwe komórki nowotworowe.

Dowiedziono, że szpiczak rozwija się najczęściej z monoklonalnej gammapatii o nieokreślonym znaczeniu klinicznym (ang. monoclonal gammopathy of undetermined clinical significance, MGUS), ulegającej następnie progresji do szpiczaka w postaci utajonej i ostatecznie do szpiczaka objawowego.

Główną rolę w patogenezie opisywanej choroby odkrywają zaburzenia molekularne występujące w zmienionych nowotworowo komórkach plazmatycznych oraz długotrwała stymulacja antygenowa w przebiegu zakażeń bakteryjnych lub wirusowych. Uważa się, że znaczenie ma również długotrwała ekspozycja na promieniowanie jonizujące, benzen, azbest, środki ochrony roślin i inne substancje toksyczne stosowane w przemyśle chemicznym.

Objawy związane ze szpiczakiem:

1. Podwyższony poziom wapnia:

poziom wapnia skorygowanego w surowicy >0,25 mmol/l

powyżej górnej granicy normy lub >2,75 mmol/l

2. Niewydolność nerek:

poziom kreatyniny >173 mmol/l

3. Niedokrwistość:

poziom hemoglobiny <100 g/l lub 20 g/l poniżej dolnej granicy normy

4. Zmiany kostne:

zmiany lityczne lub osteoporoza ze złamaniami kompresyjnymi uwidocznione w badaniach rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej

5. Inne:

objawowa nadlepkość

amyloidoza

nawrotowe zakażenia bakteryjne (>2 epizody w okresie 12 miesięcy)

Diagnostyka:

Najczęściej szpiczaka plazmocytowego rozpoznaje się na podstawie wykrycia białka monoklonalnego w osoczu i/ lub moczu oraz jednoczesnego występowania zwiększonej liczby plazmocytów w szpiku kostnym (>10%). Obecnie diagnozę MM opiera się na kryteriach diagnostycznych opracowanych przez Międzynarodową Grupę Roboczą Leczenia Szpiczaka (ang. International Myeloma Working Group, IMWG).

Należy podkreślić, że stwierdzenie obecności białka monoklonalnego w osoczu i/ lub moczu nie pozwala od razu na zdiagnozowanie MM. Zgodnie z kryteriami diagnostycznymi IMGW wyróżnia się trzy główne jednostki chorobowe związane z występowaniem tego białka:

1. Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (ang. Monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance, MGUS):

– stężenie paraproteiny w surowicy <30 g/l

– stężenie plazmocytów szpikowych w aspiracie <10%

– niski poziom nacieków plazmocytarnych w trepanobiopsji szpiku

– niestwierdzenie związanych ze szpiczakiem objawów lub uszkodzeń narządów lub tkanek

– brak oznak innych schorzeń limfoproliferacyjnych komórek B, amyloidozy łańcuchów lekkich lub innych uszkodzeń tkankowych związanych z łańcuchami lekkimi, łańcuchami ciężkimi lub immunoglobulinami

2. Szpiczak bezobjawowy o powolnym przebiegu:

– stężenie paraproteiny w surowicy ≥30 g/l i/lub poziom plazmocytów szpikowych ≥10%

– brak związanych ze szpiczakiem objawów lub uszkodzeń narządów lub tkanek

3. Szpiczak objawowy określany na podstawie wykrycia uszkodzeń narządów lub tkanek:

– obecność paraproteiny w surowicy i/lub moczu

– wykrycie klonalnych plazmocytów w szpiku kostnym lub potwierdzenie guza plazmocytowego na podstawie wyniku biopsji

– dowolne związane ze szpiczakiem uszkodzenie narządów lub tkanek

Przebieg choroby u poszczególnych osób może znacznie się różnić. Szacuje się, że czas przeżycia chorych na MM wynosi od kilku miesięcy do kilkunastu lat. Choć szpiczak plazmocytowy nadal pozostaje chorobą nieuleczalną to obecnie stosowane schematy leczenia pozwalają na wydłużenie czasu przeżycia i poprawę jakości życia pacjentów. U znacznej części pacjentów można uzyskać nawet całkowite ustąpienie objawów choroby, niemniej szpiczak plazmocytowy jest chorobą nawrotową i należy do nowotworów o złej prognozie na wyleczenie.

Bardzo ważnym aspektem, który należy wziąć pod uwagę przed wyborem metody leczenia są czynniki prognostyczne. Aktualnie najszerzej stosowanym modelem prognostycznym jest międzynarodowy wskaźnik prognostyczny (ang. International Staging System, ISS). Opiera się on na oznaczeniu stężenia β-2-mikroglobuliny (β2M) i albuminy w surowicy, na tej podstawie dzieli się chorych na szpiczaka na trzy grupy prognostyczne, niezależnie od zastosowanego w przyszłości leczenia.

Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny:

Stadium I: kryterium- stężenie w surowicy β-2-mikroglobuliny <3,5 mg/l i albuminy >35 g/l

Stadium II: kryterium- niespełnianie kryteriów Stadium I oraz III

Stadium III: kryterium- stężenie w surowicy β-2-mikroglobuliny >5,5 mg/l

Istnieją również inne istotne, niezależne czynniki prognostyczne, pozwalające na przewidzenie wyniku choroby. Stwierdzenie u pacjenta jakiegokolwiek czynnika wysokiego ryzyka daje gwarancję gorszego rokowania, w porównaniu z pacjentami, u których tych czynników nie wykryto.

Nieprawidłowości właściwe dla wysokiego ryzyka:

– delecja chromosomu 13 (del13q)

– hipodiploidalność

– delecja chromosomu 17 (del17p)

– translokacja t(4;14)

– translokacja t(14;16)

– delecja chromosomu 17 (del17p)

– amplifikacja chromosomu 1 (amp1q)

– białko p53 w badaniu immunohistochemicznym

– wysokie stężenie dehydrogenazy mleczanowej

Badania cytogenetyczne i hybrydyzację fluorescencyjną in situ, które umożliwiają wykrycie wspomnianych nieprawidłowości zleca się jedynie w pacjentów, u których stwierdzenie wysokiego ryzyka wpłynęłoby na przebieg leczenia. Należy podkreślić, że badania cytogenetyczne są możliwe do wykonania u pacjentów, którzy w aspiracie mają wartość plazmocytów > 15%, ponieważ przy mniejszym odsetku plazmocytów występuje za mało komórek do analizy metafazy.

Poza wspomnianymi już badaniami u wszystkich pacjentów, u których podejrzewa się szpiczaka mnogiego należy wykonać:

a) badania hematologiczne: morfologia z rozmazem i różnicowaniem leukocytów

b) badania biochemiczne: próby nerkowe, poziom elektrolitów (sód, potas, wapń, fosforany)

c) próby wątrobowe, albumina

d) β-2-mikroglobulina, dehydrogenaza mleczanowa, białko C- reaktywne (CRP)

e) elektroforeza i immunofiksacja białek surowicy

f) dobowa zbiórka moczu: wydalanie białka, klirens kreatyniny, białko Bence’a Jonesa

g) ilościowe oznaczenie wolnych lekkich łańcuchów w surowicy

h) biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku kostnego: morfologia szpiku, badanie immunhistochemiczne (ekspresja CD138, łańcuchów lekkich kappa i lambda, p53)

i) cytometria przepływowa: CD138, CD19, CD56, ekspresja łańcuchów lekkich kappa i lambda

j) badania obrazowe: badanie kośćca

W wybranych przypadkach dodatkowo wykonuje się:

a) rezonans magnetyczny całego kręgosłupa i miednicy u pacjentów, u których występuje nasilony ból pleców i poważna choroba kości, a także podejrzewa się kompresję kręgu lub odosobnionego guza plazmocytowego

b) biopsja tkanki przy podejrzeniu pozaszpikowego lub kostnego guza plazmocytowego

c) densytometria kości u pacjentów z podejrzeniem osteoporozy

Podsumowując, wstępne postępowanie diagnostyczne  ma na celu ustalenie rozpoznania, określenie stadium choroby i czynników prognostycznych mogących mieć wpływ na dalsze leczenie.

Leczenie:

Wybór sposobu leczenia powinien uwzględniać wiek, stan sprawności ogólnej oraz występowanie chorób współistniejących u pacjenta, jak również spodziewaną toksyczność proponowanych schematów leczenia.

Szpiczak plazmocytowy to choroba wymagająca leczenia wielolekową chemioterapią. Wyjątek stanowią szpiczak bezobjawowy oraz gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS), pacjenci z tymi schorzeniami muszą być kontrolowani co 3-6 miesięcy, gdyż istnieje ryzyko zachorowania na MM. W przypadku rozpoznania odosobnionego plazmocytowego guza kostnego lub pozakostnego leczeniem jest radioterapia lub operacja.

Szpiczak i jego leczenie wiąże się z licznymi powikłaniami, z tego względu pacjenci najczęściej oprócz chemioterapii wymagają leczenia wspomagającego.

Przez długie lata leczono szpiczaka cytostatykami, jak melfalan i winkrystyna. Wyniki tego leczenia okazały się niezadowalające. Przełomem w leczeniu stało się wprowadzenie autotransplantacji szpiku, która znacznie wydłużyła przeżycie chorych oraz nowych leków, z których dostępne i refundowane w Polsce są: Bortezomib, Talidomid i Lenalidomid. Wspomniane leki działają na skomplikowane mechanizmy wewnątrz komórek nowotworowych oraz oddziałowują na środowisko tych komórek.

Aktualnie przyjmuje się, że schematy chemioterapii powinny składać się z co najmniej jednego nowego leku, do których dołącza się bardzo aktywne w szpiczaku leki sterydowe (deksometazon lub prednizon) oraz ewentualnie klasyczne cytostatyki.

Aby wybrać schemat leczenia, pacjentów dzieli się na dwie grupy: osoby o stosunkowo młodym wieku (<70 lat), bez istotnych schorzeń dodatkowych, które mogą zostać kandydatami do autotransplantacji szpiku, oraz osoby starsze (>70 lat) lub z ciężkimi chorobami współistniejącymi, które nie kwalifikują się do autoprzeszczepu.

Chorzy kwalifikujący się do autotransplantacji szpiku:

Najbardziej skutecznym schematem jest schemat VTD składający się z leków-Bortezomib, Talidomid i Deksametazon. Bortezomib jest lekiem podawanym w zastrzyku podskórnym w poradni lub na oddziale hematologicznym 2 razy w tygodniu przez okres dwóch tygodni, po których następuje tygodniowa przerwa. Talidomid i Deksametazon występuje w postaci tabletek, które pacjent przyjmuje przez kilka dni w trzytygodniowym cyklu. Pacjent zwykle otrzymuje 6-8 takich kursów.

Inne stosowane schematy leczenia to:

-VCD- Bortezomid, Cyklofosfamid, Deksametazon. Cyklofosfamid przyjmowany jest w postaci tabletki.

-CTD- Cyklofosfamid, Talidomid, Deksametazon

-PAD- Bortezomid, Deksametazon, Doksorubicyna. Doksorubicyna to cytostatyk podawany dożylnie przez 4 dni na oddziale szpitalnym lub oddziale dziennym chemioterapii.

Po zakończeniu powyższego leczenia chory powinien mieć wykonaną autotransplantację szpiku.

Autotransplantacja szpiku:

Wprowadzenie do leczenia autotransplantacji szpiku poprzedzonej wysokodawkową chemioterapią, pozwoliło na uzyskanie niemalże 2-krotnie wydłużonego przeciętnego przeżycia chorych na szpiczaka. Jest to agresywna procedura. Można ją wykonać, gdy po chemioterapii uzyskuje się co najmniej częściową remisję choroby. Autotransplantacja nie daje możliwości całkowitego wyleczenia, jednak znacznie wydłuża okres przeżycia chorych i czas do nawrotu choroby. Udowodniono, że wczesne przeszczepienie znamiennie wydłuża przeżycie bez progresji nowotworu, a także przeżycie bez objawów oraz konieczności wznowienia leczenia. Mimo wszystko, przeżycie całkowite jest zbliżone niezależnie od tego, czy przeszczepienie przeprowadzono w ramach pierwszej linii leczenia po rozpoznaniu szpiczaka, czy po stwierdzeniu nawrotu choroby.

Allotransplantacja szpiku:

Procedura ta polega na zastosowaniu wysokich dawek chemioterapii, po której przetacza się najbardziej zgodne genetycznie z biorcą komórki macierzyste dawcy. Wiąże się ona ze większą ilością powikłań w stosunku do autoprzeszczepu. Chorzy po wykonaniu allotransplantacji szpiku wymagają przewlekłego leczenia i ścisłego monitorowania.

Zaletą alloprzeszczepu jest szansa na całkowite wyleczenie pacjenta, z tego względu można go rozważyć u młodszych pacjentów w bardzo dobrym stanie ogólnym, u których istnieją przesłanki, że szpiczak będzie miał agresywny przebieg.

Chorzy niekwalifikujący się do autotransplantacji szpiku:

Najczęściej stosowanym schematem leczenia jest VMP składający się z leków: Bortezomib, Melfalan, Prednizon. Melfalan to lek klasycznej chemioterapii podawany w tabletkach. Prednizon to lek sterydowy. To leczenie wykazuje dużą skuteczność nawet u pacjentów ze złym rokowaniem, starszych czy z niewydolnością nerek.

W ramach alternatywy można zastosować schemat MPT: Talidomid, Melfalan, Predniozn.

Zarówno u pacjentów po przeszczepie, jak i tych którzy się niezakwalifikowali, po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie jest ono zakańczane. Pacjent musi być pod stałą kontrolą poradni hematologicznej. U części pacjentów stosuje się leczenie podtrzymujące Talomidem, który podaje się tak długo jak długo chory toleruje ten lek.

Jak już wspomniano szpiczak plazmocytowy obecnie pozostaje chorobą nieuleczalną, dlatego należy spodziewać się nawrotu choroby. Czas w remisji jest bardzo różny, od kilku miesięcy do kilku lat.

Leczenie nawrotu choroby:

Leczenie nawrotów choroby powinno wiązać się z włączeniem nieużywanego w pierwszym rzucie leku. W Polsce refundowanym lekiem, wskazanym w leczeniu nawrotu jest Lanelidomid. Stosuje się go w skojarzeniu z Deksametazonem, przyjmowanym w postaci tabletki, codziennie przez 21 dni, po których następuje 7 dni przerwy.

Kolejnym schematem leczenia jest zastosowanie Bortezomibu i Talidomidu.

Jeśli nawrót choroby nastąpił po 2 latach od pierwszego leczenia można je powtórzyć, stosując te same leki.

W Polsce refundowanym lekiem drugiego rzutu jest również Bendamustyna. Można go zaliczyć do klasycznej chemioterapii, jednak wykazuje dobrą skuteczność i stosunkowo małą ilość skutków ubocznych. Lek ten podaje się dożylnie przez 2 dni, co 28 dni i łączy się go z nowymi lekami oraz ze sterydami.

Przy braku innych możliwość można zastosować klasyczną chemioterapię. Należy jednak wspomnieć, że jest ona mniej skuteczna od terapii opartej na nowych lekach.

Nowe możliwość leczenia, programy lekowe:

Na świecie przeprowadza się wiele badań nad wprowadzeniem nowych leków leczących szpiczaka plazmocytowego. Niektóre z nich zostały już zarejestrowane i z dużym prawdopodobieństwem w przyszłości będą również dostępne i refundowane w Polsce. Badania nad nowymi lekami dają duże nadzieje na to, że szpiczak plazmocytowy w przyszłości stanie się chorobą przewlekłą, z którą pacjenci będą mogli normalnie żyć. Obecnie w Polsce istnieje kilka programów z badaniami klinicznymi, w których chorzy mogą otrzymać najnowsze leki, wykazujące dużą skuteczność w leczeniu.

Powstają zarówno leki nowszej generacji o podobnym mechanizmie do już istniejących. Są to Karfilzomib i Iksazomib, których mechanizm działania jest podobny do Bortezomibu, Pomalidomidu, Talidomidu oraz Lenalidomidu. Jak również leki o odmiennych mechanizmach, takie jak Daratumumab, Elotuzumab, Panobinostat. Wraz z poznawaniem działania tych leków będą badane ich najbardziej skuteczne połączenia. Za kilka lat leczenie szpiczaka może wyglądać zupełnie inaczej.

Program lekowy dla chorych na szpiczaka plazmocytowego udostępnia poniższe terapie, w pierwszej i kolejnych liniach leczenia, zgodnie ze wskazanymi w opisie programu warunkami i kryteriami:

1. Pacjentom z nieleczonym uprzednio szpiczakiem plazmocytowym w I linii leczenia:

-DVTd: Daratumumab w skojarzeniu z Bortezomibem, Talidomidem i Deksametazonem

2.Pacjentom z opornym lub nawrotowym szpiczakiem plazmocytowym

– PVd: Pomalidomid w skojarzeniu z Bortezomibem i Deksametazonem

– DVd: Daratumumab w skojarzeniu z Bortezomibem i Deksametazonem

– DRd: Daratumumab w skojarzeniu z Lenalidomidem i Deksametazonem

– Kd: Karfilzomib w skojarzeniu z Deksametazonem

– KRd: Karfilzomib w skojarzeniu z Lenalidomidem i Deksametazonem

– IRd: Iksazomib w skojarzeniu z Lenalidomidem i Deksametazonem

– Pd: Pomalidomid w skojarzeniu z Deksametazonem

– EloPd: Elotuzumab w skojarzeniu z Pomalidomidem i Deksametazonem

Terapia indukująca, po której nastąpi przeszczepienie autologicznych komórek macierzystych i terapia podtrzymująca są traktowane jako jedna linia leczenia.

Lenalomid został przeniesiony do katalogu chemioterapii i jest refundowany zarówno w dotychczasowych, jak i nowych wskazaniach dla chorych na szpiczaka plazmocytowego:

– Lenalidomid w monoterapii: w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów po autoprzeszczepie komórek macierzystych stosowanym po pierwszej linii leczenia

– Lenalidomid skojarzony z Deksametazonem lub Bortezomibem i Deksametazonem lub Melfalanem i Prednizonem: u dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych z powodu szpiczaka plazmocytowego, którzy nie kwalifikują się do autoprzeszczepu komórek macierzystych

– Lenalidomid skojarzony z Deksametazonem dorosłych pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

Niekomercyjne badania Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego:

Badanie ATLAS:

Wyniki tego badania zostały ogłoszone podczas kongresu ASCO 2022 i opublikowane w styczniu 2023r. w The Lancet Oncology. To sukces polskich hematologów, którzy udowodnili, że mogą zmieniać standardy leczenia a  polska hematoonkologia jest na najwyższym światowym poziomie. To jedno z pierwszych badań niekomercyjnych Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego, które ma szansę zmienić międzynarodowe standardy leczenia szpiczaka, a pacjentom wydłużyć życie.

Badanie ATLAS wykazało, że dla pacjentów po przeszczepieniu szpiku, gdy znajdują się w remisji, bardziej skuteczne jest zastosowanie agresywniejszego niż dotychczas leczenia.

Obecnie standardem w leczeniu podtrzymującym po przeszczepieniu szpiku jest podawanie Lenalidomidu. Badanie ATLAS wykazało, że skuteczniejszy jest schemat trójlekowy KRd: Karfilzomib w skojarzeniu z Lenalidomidem i Deksametazonem (maksymalnie przez dwa lata).  Redukcja ryzyka progresji choroby i zgonu u chorych leczonych nowym schematem wynosiła aż 44 proc. Mediana czasu wolnego od progresji choroby to 41 miesięcy dla lenalidomidu i 59 miesięcy dla schematu KRd.

Badanie PREDATOR:

W tym badaniu podaje się Daratumumab pacjentom, którzy zgodnie z obecnym standardem jeszcze nie rozpoczęliby leczenia. Badacze dysponując aktualnymi badaniami mierzalnej choroby resztkowej, wyprzedająco podają lek, zakładając, że podanie go, gdy choroba jest mniej zaawansowana, może odroczyć progresję.

Badanie COBRA:

W tym badaniu Polskie Konsorcjum Szpiczakowe współpracuje z University of Chicago oraz krajami nordyckimi. Badacze porównują dwa nowoczesne schematy w leczeniu indukującym. Jeśli wyniki okażą się pozytywne, mogą zmienić standard leczenia.

Badanie POMOST:

Jest to badanie obserwacyjne, które ma na celu pokazanie diagnostyki i sposobów leczenia pacjentów w Polsce. Badacze analizują ścieżki leczenia, sprawdzają, jak często są wykonywane badania cytogenetyczne, czy jest optymalnie podawane leczenie wspomagające, jak dużo czasu pacjent spędza w szpitalu. Potrzeba takiego badania wynika z braku rejestru chorych na szpiczaka.

Autor: mgr Katarzyna Chojnacka, diagnosta laboratoryjny

Piśmiennictwo:

1. A. Walter- Croneck, Szpiczak plazmocytowy- przebieg, „Hematoonkologia”, https://www.hematoonkologia.pl/info-o-chorobach/szpiczak-plazmocytowy-przebieg, dostęp: 04.04.2023r.

2. J. Gośliński, Szpiczak plazmocytowy (mnogi)- co to za choroba?, „Zwrotnik raka”, 14.04.2022r., https://www.zwrotnikraka.pl/szpiczak-plazmocytowy-mnogi-co-to-za-choroba, dostęp: 04.04.2023r.

3. M. Jasiówka, aktualizacja: M. Wiercińska, Szpiczak mnogi (szpiczak plazmocytowy)- objawy, leczenie i rokowanie, „MP”, 01.03.2022r., https://www.mp.pl/pacjent/onkologia/chorobynowotworowe/161866,szpiczakplazmocytowy, dostęp: 04.04.2023r.

4. J. Belowski, J. Bucka, E. Ceborska-Scheiterbauer, G. Charliński, D. Cibor, M. R. Czerniuk, A. Dmoszyńska, D. Dytfeld, J. Góra-Tybor, M. Hus, A. Jakubowiak, K. Jamroziak, W. W. Jędrzejczak, A. Jurczyszyn, M. Komarnicki, M. Kosowicz, K. Krzemieniecki, S. Lipiec, T. Mach, R. Mikuła, J. Nowak, W. S. Nowak, T. Ogrodna-Bałda, J. Olas, J. Prusak SJ, M. Schlegel-Zawadzka, A. B. Skotnicki, E. Wiater, A. Witenberg, J. M. Zaucha, Szpiczak mnogi- wybrane zagadnienia, tom II pod redakcją A. Jurczyszyna i A.B. Skotnickiego, wydanie I, Fundacja Centrum Leczenia Szpiczaka, Kraków 2011

5. A. Palumbo, K. Anderson, Szpiczak mnogi, „Postępy w medycynie”, (przedrukowano z N Engl J Med. 2011, 364: 1046-1060), „Onkologia po dyplomie”, Tom 8 nr 5/ 2011, https://www.podyplomie.pl/onkologiapodyplomie, dostęp: 04.04.2023r.

6. M. Ambroziak, E. Ceborska-Scheiterbauer, N. Grząśko, M. Joks, A. Jurczyszyn,

M. Kosowicz, M. Schlegel-Zawadzka, A. B. Skotnicki, Szpiczak mnogi- poradnik dla pacjentów, pod redakcją A. Jurczyszyna i A.B. Skotnickiego, wydanie I, Fundacja Centrum Leczenia Szpiczaka, Kraków 2013

7. A. Walter- Croneck, Szpiczak plazmocytowy, „Hematoonkologia”, https://www.hematoonkologia.pl/info-o-chorobach/szpiczak-plazmocytowy, dostęp: 04.04.2023r.

8. K. Głogowska, Szpiczak plazmocytowy- leczenie, „Hematoonkologia”’ https://www.hematoonkologia.pl/info-o-chorobach/szpiczak-plazmocytowy, dostęp: 04.04.2023r.

9. Leczenie szpiczaka plazmocytowego, „Hematoonkologia”, https://www.hematoonkologia.pl/programy-lekowe, dostęp: 04.04.2023r.

10. Polscy hematolodzy zmieniają standardy leczenia szpiczaka plazmocytowego, „Hematoonkologia”, https://hematoonkologia.pl/aktualnosci/news/id/5892-polscy-hematolodzy-zmieniaja-standardy-leczenia-szpiczaka-plazmocytowego, dostęp: 04.04.2023r.