Na ogół dziedziczymy po jednej kopii każdego genu od każdego rodzica. Zdarza się jednak, że mechanizmy podziału komórek „pomyłkowo” sprawiają, iż obie kopie genu – a czasem nawet cały chromosom – pochodzą tylko od jednego rodzica. To niezwykłe zjawisko, znane jest jako disomia jednorodzicielska.
Słowniczek pojęć:
Disomia jednorodzicielska (UPD, ang. uniparental disomy) – zjawisko genetyczne, w którym obie kopie chromosomu (lub jego fragmentu) pochodzą od jednego, tego samego rodzica. Występowanie UPD może być bezobjawowe, ale w określonych przypadkach prowadzi do ujawnienia chorób autosomalnych recesywnych oraz zaburzeń związanych z imprintingiem genomowym.
Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie – choroba genetyczna, która ujawnia się tylko wtedy, gdy dana osoba odziedziczy dwie kopie zmutowanego genu (po jednej od matki i ojca). Osoba posiadająca tylko jedną kopię mutacji jest nosicielem i zazwyczaj nie wykazuje objawów choroby.
Nosiciel – osoba, która ma jedną prawidłową kopię genu i jedną nieprawidłową. Zazwyczaj nie wykazuje objawów choroby, ale może przekazać mutację swojemu potomstwu.
Imprinting genomowy (piętnowanie genomowe) – zjawisko epigenetyczne polegające na tym, że ekspresja genu zależy od jego pochodzenia rodzicielskiego. Oznacza to, że pewne geny są aktywne tylko wtedy, gdy zostały odziedziczone od matki, a inne – tylko od ojca. Druga kopia (od drugiego rodzica) jest „wyciszona” w wyniku modyfikacji epigenetycznych, np. metylacji DNA. W ludzkim genomie istnieje ok. 150 genów, które ulegają piętnowaniu genomowemu.
Ekspresja genu – proces, w którym informacja zapisana w genie (w DNA) jest wykorzystywana do wytworzenia produktu, np. białka lub cząsteczki RNA. To właśnie ekspresja genów decyduje o funkcjonowaniu komórek i cechach organizmu.
Metylacja DNA – jedna z modyfikacji epigenetycznych, polegająca na dołączaniu grup metylowych (–CH₃) do cząsteczki DNA. Zwykle prowadzi to do „wyciszenia” genu, czyli obniżenia lub zahamowania jego ekspresji, bez zmiany samej sekwencji DNA.
Wprowadzenie
Zjawisko disomii jednorodzicielskiej zostało po raz pierwszy opisane przez Spence i współpracowników (1988), którzy wykazali, że mutacja recesywna może ujawnić się u dziecka, mimo że tylko jeden z rodziców jest nosicielem. Pierwszy opis zjawiska disomii jednorodzicielskiej pochodzi z pracy Spence i wsp. z 1988 roku. W publikacji opisano przypadek, w którym dziecko miało mukowiscydozę (chorobę autosomalnie recesywną), mimo że tylko matka była nosicielką mutacji w genie CFTR. Analiza wykazała, że dziecko odziedziczyło obie kopie chromosomu 7 od matki, co spowodowało homozygotyczność dla mutacji i ujawnienie choroby – właśnie to było pierwszym dowodem na istnienie UPD u człowieka [1]. Od tego czasu wykazano, że UPD odgrywa istotną rolę w etiologii zarówno rzadkich chorób genetycznych, jak i zaburzeń imprintingowych.
Ryc.1. Schemat przedstawiający mechanizm powstawania UPD [2].
Po co UPD w biologii?
Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, rodzicielskie piętno genomowe stanowi prawdopodobnie mechanizm zapobiegający partenogenezie u ssaków. Badania wykazują, że rozwój zarodków parthenogenetycznych (z jednym rodzajem materiału genetycznego) jest zaburzony z powodu braku odpowiedniej ekspresji genów zależnej od ich pochodzenia rodzicielskiego. Dowodem na tę hipotezę są badania, w których stworzono myszy z dwoma ojcami (bipaternalne). Pomimo że takie zarodki przeżyły do dorosłości, wykazywały poważne nieprawidłowości rozwojowe, skróconą długość życia i bezpłodność. Ustalono, że przyczyną tych problemów było zaburzenie imprintingu genomowego, który jest kluczowy dla prawidłowego rozwoju zarodka [3]. Inne badania wskazują, że zarodki parthenogenetyczne myszy, mimo prawidłowej ilości materiału genetycznego, nie rozwijają się prawidłowo z powodu braku odpowiedniej ekspresji genów zależnej od ich pochodzenia rodzicielskiego. Wynika to z faktu, że imprinting genomowy powoduje, iż geny rodzicielskie nie są równoważne, co uniemożliwia rozwój zarodka partenogenetycznego [4].
Ciekawostka: Jednym z przykładów działania imprintingu genomowego jest krzyżowanie konia i osła. Jeśli skrzyżowana zostanie samica osła z ogierem konia, powstaje osłomuł, natomiast w przypadku skrzyżowania samicy konia z samcem osła, powstaje muł. Muł charakteryzuje się fenotypem łączącym masywność i siłę konia z wytrzymałością oraz odpornością osła, natomiast osłomuł ma mniejszy rozmiar ciała i jest słabszy od muła. W efekcie pochodzenie matczyne i ojcowskie materiału genetycznego wpływa na rozwój i cechy potomstwa, co powoduje odmienne fenotypy muła i osłomuła.
Typy UPD:
- Heterodisomia – dziecko otrzymuje dwie różne kopie chromosomu od jednego rodzica. Heterodisomia powstaje w wyniku nondysjunkcji chromosomów homologicznych podczas pierwszego podziału mejotycznego w procesie gametogenezy.
- Izodisomia uniparentalna (UPID, ang. uniparental isodisomy) – w komórce obecne są dwie identyczne kopie tego samego chromosomu, również pochodzące od jednego rodzica. Izodisomia jest skutkiem nondysjunkcji chromatyd siostrzanych podczas drugiego podziału mejotycznego.
UPD w patogenezie chorób człowieka
W wyniku UPD może dojść do zaburzenia imprintingu genomowego lub ujawnienia recesywnych mutacji. Wybrane choroby związane z imprintingiem i UPD przedstawiono w poniższej tabeli.
Przykłady chorób związanych z imprintingiem i UPD:
| Chromosom | Typ UPD | Zespół/choroba | Główne objawy kliniczne |
|---|---|---|---|
| 15 | Matczyna UPD | Zespół Pradera-Williego | Hipotonia, hiperfagia, otyłość, upośledzenie |
| 15 | Ojcowska UPD | Zespół Angelmana | Ataksja, drgawki, deficyt mowy, upośledzenie |
| 7 | Matczyna UPD | Zespół Silvera-Russella | Niskorosłość, asymetria ciała, opóźnienie wzrostu |
| 14 | Ojcowska UPD | Zespół Kagami-Ogata | Dysmorfia, deformacje klatki piersiowej, hipotonia |
| 14 | Matczyna UPD | Zespół Temple’a | Hipotonia, opóźniony rozwój, przedwczesne dojrzewanie |
| 11 | Ojcowska UPD | Zespół Beckwitha-Wiedemanna | Makrosomia, organomegalia, ryzyko guzów |
Najczęściej wymienianymi i znanymi zespołanu związanymi z UPD jest zespół Pradera-Williego (PWS, ang. Prader-Willi syndrome) oraz zespół Angelmana (AS, ang. Angelman syndrome). Obydwa zespoły są związane z tym samym regionem (q11-q13) na chromosomie 15.
Ryc.2. Schemat przedstawiający UPD w zespołach PWS oraz AS.
Ciekawostka: W badaniach nad Zespołem Angelmana, historyczne dzieła sztuki mogą dostarczać nieoczekiwanych informacji o fenotypie pacjentów sprzed wielu stuleci. Przykładem jest wpływ obrazów renesansowych i barokowych, które zainspirowały współczesnych badaczy do opisania charakterystycznych cech tej choroby.
Harry Angelman, opisując w 1965 r. swoich pacjentów, nawiązał do obrazu Giovanniego Francesca Caroto przedstawiającego dziecko o radosnym, nieco „marionetkowym” wyglądzie; podobieństwo to stało się inspiracją dla określenia choroby mianem „Happy Puppet Syndrome” (dziś uznawanego za przestarzałe i stygmatyzujące), obecnie znanego jako Zespół Angelmana.
Portret Doñy Eugenii Martínez Vallejo autorstwa Juana Carreño de Mirandy (ok. 1680) przedstawia około sześcioletnią dziewczynkę, której fenotyp – m.in. otyłość, niskorosłość i dysmorfia twarzy – jest zgodny z cechami obserwowanymi u osób z zespołem Pradera-Williego (PWS). Obraz ten stanowi jeden z najwcześniejszych znanych przykładów historycznego przedstawienia osoby z charakterystycznymi cechami PWS.
Poniżej zestawiono najważniejsze różnice i podobieństwa między PWS a AS, obejmując mechanizmy genetyczne, rozwój fizyczny i neurologiczny, cechy zachowania oraz charakterystyczne cechy twarzy i ciała.
| Cecha / Zespół | Pradera-Williego (PWS) | Angelmana (AS) |
|---|---|---|
| Chromosom / region | 15q11-q13 | 15q11-q13 |
| Geny nieaktywne | Geny ojcowskie | Gen UBE3A matczynego pochodzenia |
| Mechanizm UPD | UPD matczyna (oba chromosomy od matki) | UPD ojcowska (oba chromosomy od ojca) |
| Delecja chromosomu | Delecja ojcowska (~70% przypadków) | Delecja matczyna (~70% przypadków) |
| Błędy imprintingu / mutacje | Rzadko, mutacje genów regulujących imprinting | Mutacje genu UBE3A lub błędy imprintingu |
| Rozwój fizyczny i neurologiczny | Hipotonia u noworodków, opóźnienie rozwoju | Opóźnienie rozwoju, ataksja |
| Zachowanie i charakter | Nadmierny apetyt, otyłość, zaburzenia hormonalne | Radosny wygląd, częsty śmiech, drgawki |
| Cechy twarzy / fizyczne | Wąska czoło, wąskie usta | Mikrocefalia |
| Dodatkowe objawy | Hipogonadyzm, zaburzenia mowy i motoryki | Zaburzenia snu |
Diagnostyka UPD
Metody diagnostyczne UPD obejmują przede wszystkim cytogenetykę molekularną i analizę sekwencji. W cytogenetyce mikrosatelity (STR) pozwalają porównać allele dziecka i rodziców, wykrywając zarówno izo-, jak i heterodisomię. SNP-array (CMA) identyfikuje obszary homozygotyczne (LOH), szczególnie przydatne przy izodisomii, a MLPA ocenia imprinting oraz delecje lub duplikacje genów. Analiza sekwencji za pomocą NGS (panel lub eksom) wraz z genotypowaniem rodziców umożliwia wykrycie UPD oraz ujawnienie recesywnych wariantów genetycznych. Wymienione badania wykonuje i analizuje wykwalifikowany personel medycznego laboratorium genetycznego.
Podsumowanie
Disomia jednorodzicielska jest zjawiskiem o złożonych konsekwencjach biologicznych, zależnych od typu UPD oraz chromosomu, którego dotyczy. Może prowadzić zarówno do ciężkich zespołów imprintingowych, jak i ujawnienia chorób recesywnych. Postęp w metodach diagnostyki genomowej sprawia, że UPD coraz częściej rozpoznawana jest w praktyce klinicznej. Jej uwzględnienie w diagnostyce jest kluczowe w przypadku fenotypów sugerujących choroby imprintingowe lub niespodziewane ujawnienie mutacji recesywnych.
Źródła:
- Spence JE, et al. Uniparental disomy as a mechanism for human genetic disease. Am J Hum Genet. 1988;42(2):217–226.
- https://www.researchgate.net/publication/236209646_T_Liehr_What_is_uniparental_disomy_UPD_online_Oxford_Gene_Technology_Available_at_httpwwwogtcoukcytosure_whatisUPDhtml
- https://www.reuters.com/science/scientists-use-genetic-engineering-create-mice-with-two-male-parents-2025-01-28/
- https://www.nature.com/articles/s41598-018-27863-7
Autor: mgr Sylwia Purwin
