Lipoproteina(a) – współczesne spojrzenie na patofizjologię, epidemiologię i możliwości terapeutyczne

Wprowadzenie

Lipoproteina(a) [Lp(a)] jest uznawana za niezależny i przyczynowy czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, w tym choroby niedokrwiennej serca, zwężenia zastawki aortalnej, udarów niedokrwiennych i miażdżycy obejmującej wiele obszarów naczyniowych (tzw. pan-vascular disease) [1–3]. Jej znaczenie kliniczne zostało potwierdzone w licznych badaniach obserwacyjnych, kohortowych i genetycznych, które wskazują, że podwyższone stężenia Lp(a) są związane ze zwiększoną częstością incydentów sercowo-naczyniowych, niezależnie od klasycznych czynników ryzyka, takich jak cholesterol LDL, nadciśnienie tętnicze czy cukrzyca [1,4,5].

Lp(a) jest cząstką lipidową strukturalnie podobną do LDL, zbudowaną z apolipoproteiny B-100, połączonej kowalencyjnie z apolipoproteiną(a) [apo(a)], której długość i liczba powtarzalnych domen kringle IV typ 2 determinują indywidualne stężenie Lp(a) w osoczu [6,7]. Ostatnie badania wskazują na istotną rolę Lp(a) nie tylko w procesach aterogennych, lecz także prozapalnych i prozakrzepowych, co czyni ją unikalnym czynnikiem ryzyka [1,3,8].

Cząsteczka Lp(a) wykazuje trzy główne właściwości patofizjologiczne:

1. Aterogenność – Lp(a) sprzyja akumulacji cholesterolu w ścianie naczyniowej i powstawaniu blaszki miażdżycowej.

2. Prozapalność – związane oksydowane fosfolipidy wywołują aktywację komórek odpornościowych, w tym makrofagów i limfocytów T, nasilając stan zapalny [1,3,9].

3. Prozakrzepowość – strukturalne podobieństwo do plazminogenu zaburza fibrynolizę, zwiększając podatność na tworzenie zakrzepów [1,10].

Dzięki tym właściwościom Lp(a) wpływa na wiele etapów progresji miażdżycy: od inicjacji stanu zapalnego, przez rozwój blaszki, aż po destabilizację i zakrzepicę [4,8].

Mechanizmy molekularne i wpływ na układ krzepnięcia

Lp(a) moduluje funkcje płytek krwi, zwiększając ich adhezję i agregację, co dodatkowo podnosi ryzyko epizodów wieńcowych, szczególnie u pacjentów z istniejącą miażdżycą [8,9]. Cząsteczka Lp(a) stymuluje także proliferację komórek mięśni gładkich naczyń oraz formowanie włóknistego rdzenia blaszki miażdżycowej, co zwiększa podatność na pęknięcia [9,12].

Oprócz wpływu na ścianę naczyniową, Lp(a) oddziałuje na funkcjonowanie układu immunologicznego poprzez aktywację cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i TNF-α, oraz modulację odpowiedzi komórkowej limfocytów T, co może nasilać przewlekły proces zapalny w naczyniach [3,4,9].

Epidemiologia i genetyka

Stężenie Lp(a) jest w dużej mierze uwarunkowane genetycznie i pozostaje względnie stabilne w ciągu życia, z niewielką podatnością na zmiany środowiskowe czy dietetyczne. W populacjach europejskich około 20–30% dorosłych ma stężenia Lp(a) ≥125 nmol/L, co wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Wyższe wartości stwierdza się w populacjach osób pochodzenia afrykańskiego, natomiast niższe w populacjach azjatyckich [5,6].

Dziedziczenie Lp(a) odbywa się na zasadzie autosomalnej dominacji, przy czym gen LPA kodujący apo(a) cechuje wysoka polimorfizm. Warianty kringle IV typ 2 są odpowiedzialne za szerokie zróżnicowanie stężeń Lp(a) między osobami [6]. Genetyczne predyspozycje zostały potwierdzone w badaniach Mendelowskich, które wskazują na przyczynową rolę Lp(a) w rozwoju chorób sercowo-naczyniowych [1,4].

Struktura i patofizjologia

Lp(a) łączy w sobie właściwości lipidów LDL oraz unikalnych cech apo(a), która zawiera powtarzające się domeny kringle. Cząsteczka wykazuje właściwości aterogenne poprzez akumulację cholesterolu w ścianie naczyń, prowadząc do powstawania blaszki miażdżycowej [1,3]. Ponadto, związane z Lp(a) oksydowane fosfolipidy indukują lokalną odpowiedź zapalną, aktywując komórki odpornościowe i zwiększając produkcję cytokin prozapalnych [3,8].

Strukturalne podobieństwo apo(a) do plazminogenu powoduje interferencję z procesem fibrynolizy, co zwiększa ryzyko tworzenia zakrzepów [1,8]. Jednoczesne działanie prozapalne, aterogenne i prozakrzepowe sprawia, że Lp(a) oddziałuje na wiele etapów rozwoju miażdżycy – od inicjacji stanu zapalnego, przez progresję zmian, aż po destabilizację blaszki miażdżycowej i zakrzepicę [3,4].

Diagnostyka i znaczenie kliniczne

Zaleca się wykonanie pomiaru Lp(a) przynajmniej raz w życiu, szczególnie u osób z:

• przedwczesną chorobą wieńcową,
• rodzinną hipercholesterolemią,
• opornością na leczenie statynami,
• zwężeniem zastawki aortalnej.

Pomiar powinien uwzględniać różnice w liczbie powtórzeń kringle IV w apo(a), które mogą wpływać na wynik testu. Interpretacja stężenia Lp(a) powinna uwzględniać zarówno wartości absolutne, jak i kontekst kliniczny pacjenta, w tym obecność innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego [11,14].

Terapie obniżające Lp(a)

Tradycyjne leki hipolipemizujące

Statyny, mimo działania hipolipemizującego na LDL, nie obniżają znacząco Lp(a) i mogą ją w niektórych przypadkach nawet nieznacznie zwiększać. Inhibitory PCSK9 obniżają Lp(a) średnio o 20–30%, co jest korzystne, lecz niewystarczające u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [9].

Terapie oparte na siRNA

Lepodisiran i Olpasiran to leki wykorzystujące technologię siRNA, blokujące syntezę apo(a) w wątrobie, co prowadzi do redukcji stężenia Lp(a) o 90–95% [4,7,13]. W badaniach wczesnych faz Lepodisiran utrzymywał redukcję przez 48 tygodni po pojedynczej dawce [7]. Obecnie trwają badania oceniające wpływ tych leków na redukcję liczby incydentów sercowo-naczyniowych.

Terapie doustne

Muvalaplin, doustny lek celowany, blokuje połączenie Lp(a) z apo(a), osiągając redukcję 60–65% [10]. Terapia doustna zwiększa dostępność leczenia i może poprawić akceptację pacjentów w porównaniu do leków podawanych w formie iniekcji [10].

Znaczenie kliniczne i wytyczne

Obniżanie Lp(a) uznawane jest za obiecującą strategię prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych [12]. Obecne wytyczne ESC i AHA zalecają oznaczenie Lp(a) u osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i stosowanie terapii celowanych w badaniach klinicznych [11,13].

Przyszłe kierunki badań

Rozwijane są terapie genetyczne i modulatory ekspresji LPA, które mogą umożliwić personalizowane leczenie pacjentów z bardzo wysokim Lp(a). Kluczowe jest wykazanie, że redukcja Lp(a) przekłada się na spadek incydentów sercowo-naczyniowych i poprawę przeżywalności, co będzie decydujące dla przyszłych wytycznych [13].

Rola Lp(a) w chorobach sercowo-naczyniowych

Choroba wieńcowa i zawał serca

Wysokie stężenia Lp(a) są niezależnym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej. Osoby z genetycznie wysokim Lp(a) mają większą częstość zawałów serca i wymagań rewaskularyzacji [5,6]. Efekt ten pozostaje znaczący nawet po uwzględnieniu innych czynników ryzyka, co podkreśla przyczynowy charakter Lp(a) [1,4,5].

Choroba zastawki aortalnej

Lp(a) odgrywa rolę w progresji zwężenia zastawki aortalnej poprzez stymulację mineralizacji i odkładanie lipidów w strukturach zastawkowych. Epidemiologiczne badania potwierdzają, że osoby z wysokim Lp(a) rozwijają zwężenie zastawki szybciej i wymagają częściej interwencji chirurgicznych [5,10].

Miażdżyca obwodowa i pan-vascular disease

Pan-vascular disease to zjawisko, w którym wysokie stężenia Lp(a) prowadzą jednocześnie do choroby wieńcowej, miażdżycy tętnic szyjnych i kończyn dolnych. Lp(a) sprzyja tworzeniu blaszki miażdżycowej w wielu naczyniach, zwiększając ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych w różnych obszarach ciała [5,15].

Udary niedokrwienne

Podwyższone Lp(a) zwiększa ryzyko udarów niedokrwiennych poprzez mechanizmy aterotrombotyczne i zaburzenia fibrynolizy [5,8]. Badania kohortowe wykazały, że osoby z wysokim Lp(a) częściej doświadczają udarów mózgu niezależnie od tradycyjnych czynników ryzyka [6].

Podsumowanie

Lp(a) jest niezależnym i przyczynowym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Jej unikalne właściwości aterogenne, prozapalne i prozakrzepowe sprawiają, że odgrywa kluczową rolę w rozwoju choroby wieńcowej, udarów niedokrwiennych i pan-vascular disease. Nowoczesne terapie celowane, w tym leki siRNA i doustne, oferują obiecujące perspektywy obniżenia Lp(a) i zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego, co stanowi istotny postęp w prewencji i leczeniu chorób układu krążenia.

Autor: Zuzanna Franciszkiewicz

Bibliografia

1. Lampsas S, Xenou M, Oikonomou E, et al. Lipoprotein(a) in Atherosclerotic Diseases: From Pathophysiology to Diagnosis and Treatment. Molecules. 2023;28(3):969. Published 2023 Jan 18. doi:10.3390/molecules28030969
2. Boffa MB, Koschinsky ML. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Biochem J. 2024;481(19):1277-1296. doi:10.1042/BCJ20240037
3. Ridker PM, Moorthy MV, Cook NR, Rifai N, Lee IM, Buring JE. Inflammation, Cholesterol, Lipoprotein(a), and 30-Year Cardiovascular Outcomes in Women. N Engl J Med. 2024;391(22):2087-2097. doi:10.1056/NEJMoa2405182
4. Kronenberg F. Lipoprotein(a): from Causality to Treatment. Curr Atheroscler Rep. 2024;26(3):75-82. doi:10.1007/s11883-024-01187-6
5. Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022;42(1):e48-e60. doi:10.1161/ATV.0000000000000147
6. Marcovina SM, Albers JJ. Lipoprotein (a) measurements for clinical application. J Lipid Res. 2016;57(4):526-537. doi:10.1194/jlr.R061648
7. Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial. JAMA. 2023;330(21):2075-2083. doi:10.1001/jama.2023.21835
8. Bhatia HS, Becker RC, Leibundgut G, et al. Lipoprotein(a), platelet function and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2024;21(5):299-311. doi:10.1038/s41569-023-00947-2
9. Greco A, Finocchiaro S, Spagnolo M, et al. Lipoprotein(a) as a Pharmacological Target: Premises, Promises, and Prospects. Circulation. 2025;151(6):400-415. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069210
10. Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;333(3):222-231. doi:10.1001/jama.2024.24017
11. Tsioulos G, Kounatidis D, Vallianou NG, et al. Lipoprotein(a) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Where Do We Stand?. Int J Mol Sci. 2024;25(6):3537. Published 2024 Mar 21. doi:10.3390/ijms25063537
12. Nicholls SJ. Therapeutic Potential of Lipoprotein(a) Inhibitors. Drugs. 2024;84(6):637-643. doi:10.1007/s40265-024-02046-z
13. Malick WA, Goonewardena SN, Koenig W, Rosenson RS. Clinical Trial Design for Lipoprotein(a)-Lowering Therapies: JACC Focus Seminar 2/3. J Am Coll Cardiol. 2023;81(16):1633-1645. doi:10.1016/j.jacc.2023.02.033
14. Parhofer KG, Laufs U. Lipid Profile and Lipoprotein(a) Testing. Dtsch Arztebl Int. 2023;120(35-36):582-588. doi:10.3238/arztebl.m2023.0150
15. Xu R, Wang Z, Dong J, Yu M, Zhou Y. Lipoprotein(a) and panvascular disease. Lipids Health Dis. 2025;24(1):186. Published 2025 May 24. doi:10.1186/s12944-025-02600-y