Opracowanie nowego leku to długi i wieloetapowy proces, który rozpoczyna się od ogromnych zbiorów cząsteczek chemicznych, a kończy na pojedynczej substancji dopuszczonej do obrotu. W kolejnych częściach artykułu opisujemy poszczególne etapy tej drogi oraz nowoczesne metody, dzięki którym odkrywanie substancji czynnych stało się dziś szybsze, tańsze i bardziej precyzyjne niż w przeszłości.
Najważniejsze informacje
- Punktem wyjścia jest biblioteka związków, czyli zbiór liczący od tysięcy do milionów cząsteczek.
- Przesiewanie wysokoprzepustowe umożliwia przebadanie tych cząsteczek w ciągu kilku dni.
- Metody komputerowe i sztuczna inteligencja pozwalają wstępnie wyselekcjonować kandydatów przed badaniami laboratoryjnymi.
Od identyfikacji pierwszego trafienia do rejestracji leku mija zwykle od dziesięciu do piętnastu lat.
Czym jest biblioteka związków i skąd biorą się kandydaci na leki?
Biblioteka związków to uporządkowana i szczegółowo opisana kolekcja cząsteczek chemicznych, z których każda może stanowić punkt wyjścia dla przyszłego leku. Największe firmy farmaceutyczne gromadzą w takich zbiorach miliony substancji. Pochodzą one z kilku głównych źródeł.
- Związki naturalne pozyskiwane z roślin, grzybów oraz mikroorganizmów, wykorzystywane w lecznictwie od stuleci, co opisujemy w artykule o roślinach leczniczych.
- Cząsteczki syntetyczne, projektowane i wytwarzane w laboratoriach chemicznych.
- Kolekcje powstające metodą chemii kombinatorycznej, która umożliwia wytworzenie wielu wariantów jednej struktury.
Wśród badanych substancji znajdują się również związki o złożonej budowie, takie jak flawonoidy, analizowane pod kątem aktywności biologicznej.
Jak działa przesiewanie wysokoprzepustowe?
Po skompletowaniu biblioteki konieczne jest ustalenie, które cząsteczki oddziałują z wybranym celem biologicznym, na przykład z określonym białkiem lub receptorem. Służy do tego przesiewanie wysokoprzepustowe, oznaczane angielskim skrótem HTS. Jest to zautomatyzowany proces, w którym roboty laboratoryjne nanoszą niewielkie ilości próbek na płytki zawierające setki lub tysiące studzienek.
Każda studzienka stanowi odrębny mikroeksperyment, a czytniki rejestrują sygnał świetlny lub fluorescencyjny wskazujący na aktywność danego związku. W ten sposób prowadzony jest wydajne badania przesiewowe leków, czyli wydajne przeszukiwanie próbek, które pozwala przebadać dziesiątki tysięcy cząsteczek w ciągu jednego dnia. Proces ten wymaga odpowiednio wyposażonej pracowni, co omawiamy w tekście o wyposażeniu laboratorium.
Warto wiedzieć: płytka w formacie 1536 studzienek umożliwia jednoczesne przeprowadzenie 1536 reakcji w bardzo małych objętościach, a jej pełny odczyt trwa kilka sekund.
Jak sztuczna inteligencja przyspiesza poszukiwania?
Coraz częściej pierwszy etap selekcji odbywa się nie w laboratorium, lecz w środowisku komputerowym. Przesiewanie wirtualne pozwala przeanalizować miliony cząsteczek w modelu obliczeniowym i wykluczyć te o niskim prawdopodobieństwie aktywności, co ogranicza zużycie czasu oraz odczynników na dalszych etapach.
Istotną rolę odgrywają metody uczenia maszynowego oraz modele przewidujące przestrzenną strukturę białek, takie jak AlphaFold. Umożliwiają one określenie trójwymiarowego kształtu białka i ocenę dopasowania potencjalnej cząsteczki leku. Algorytmy wykorzystywane są między innymi do:
- wskazywania najbardziej obiecujących struktur chemicznych,
- przewidywania toksyczności oraz potencjalnych działań niepożądanych,
- planowania syntezy nowych związków.
Co dzieje się z trafieniem, zanim stanie się lekiem?
Cząsteczka wykazująca aktywność podczas przesiewania, określana jako trafienie (ang. hit), stanowi dopiero początek procesu rozwoju leku. Przed wprowadzeniem do lecznictwa musi przejść przez kolejne, ściśle uregulowane etapy.
Warunkiem dopuszczenia leku do obrotu jest pomyślne zakończenie wszystkich faz badań klinicznych oraz uzyskanie zgody instytucji nadzorujących, takich jak Europejska Agencja Leków. Na poszczególnych etapach istotne znaczenie ma diagnostyka laboratoryjna, która umożliwia ocenę reakcji organizmu na badaną substancję.
Dlaczego droga od związku do leku wciąż bywa tak długa?
Mimo postępu technologicznego opracowanie nowego leku nadal trwa średnio od dziesięciu do piętnastu lat i wiąże się z wydatkami rzędu miliardów. Wynika to przede wszystkim z faktu, że większość cząsteczek zostaje wyeliminowana na kolejnych etapach, a bezpieczeństwo pacjentów pozostaje priorytetem. Nowoczesne metody, od zaprojektowanych bibliotek związków, przez zautomatyzowane przesiewanie, po algorytmy sztucznej inteligencji, nie skracają radykalnie tego procesu, lecz zwiększają jego przewidywalność oraz prawdopodobieństwo, że badana cząsteczka stanie się skutecznym lekiem.
