autor: mgr Mateusz Witkowski, diagnosta laboratoryjny
Wstęp
Osteoporoza jest najczęściej występującą w populacji chorobą metaboliczną kości. Zajmuje trzecie miejsce pod względem śmiertelności po chorobach układu krążenia i chorobach nowotworowych. W grupie kobiet w wieku 50 lat i powyżej 30% dozna złamania kości w konsekwencji osteoporozy, w grupie 80 r. ż. aż 50%. Ryzyko złamania u mężczyzn wynosi 20%.Szacuje się że do 2040 roku liczba kobiet i mężczyzn w wieku 50 lat i powyżej zagrożonych wysokim ryzykiem złamania kości ulegnie podwojeniu w porównaniu do 2010 roku.
Osteoporozę jako chorobę kości opisywano już w starożytności. Jest chorobą układową szkieletu charakteryzującą się zmniejszoną masą kostną i zaburzeniem mikroarchitektury co powoduje zmniejszoną wytrzymałość kości i większą podatność na złamania. Rozwój osteoporozy zależy od czynników niemodyfikowalnych, do których zaliczamy wiek, płeć, obciążenia rodzinne i czynników modyfikowalnych takich jak dieta i styl życia. W roku 1994 WHO przyjęła cztery kategorie odnoszące się do wartości BMD (gęstość mineralna kości) u kobiet pomenopauzalnych, które umożliwiają kliniczną i diagnostyczną kategoryzację osteoporozy:
– niska masa kostna- osteopenia , BMD>-1 SD do <-2,5 SD w odniesieniu do średniej masy kostnej młodych dorosłych
– osteoporoza , BMD<-2,5 SD w odniesieniu do średniej masy kostnej młodych dorosłych
– ciężka osteoporoza , BMD <-2,5 SD w odniesieniu do średniej masy kostnej młodych dorosłych oraz wystąpienie jednego lub więcej złamań spowodowanych kruchością kości
Typy osteoporozy
Osteoporozę dzieli się zasadniczo na dwa typy:
– pierwotną
– wtórną
Osteoporoza pierwotna cechuje się obniżoną masą kostną i zwiększoną częstością występowania złamań. Występuje najczęściej u kobiet po menopauzie i u starszych mężczyzn. Przyczyną osteoporozy wtórnej mogą być inne procesy chorobowe, operacje chirurgiczne lub długotrwałe stosowanie leków wpływających na metabolizm i przebudowę tkanki kostnej. Osteoporoza wtórna występuje u 20% kobiet i 40% mężczyzn u których stwierdzono złamania kręgów.
Procesy odgrywające rolę w przebudowie tkanki kostnej
Równowaga między procesem resorpcji i kościotworzenia podlega skomplikowanej regulacji poprzez działanie czynników zarówno układowych jak i aktywnych lokalnie.
Do czynników układowych zaliczamy :
-hormony wpływające na proces tworzenia tkanki kostnej : parathormon PTH, kalcytoninę, witaminę D, hormon wzrostu GH, tyroksynę T4, glikortykoidy, estrogeny
– hormony wpływające na proces resorpcji tkanki kostnej :PTH, hormon PTH- podobny, tyroksynę, glikortykoidy
Do czynników lokalnych zaliczamy :
-czynniki wzrostowe
-cytokiny
-leukotrieny
-prostaglandyny
-tlenek azotu
CZYNNIKI UKŁADOWE
Parathormon
W zależności od stężenia hormonu i czasu trwania ekspozycji PTH stymuluje zarówno kościotworzenie jak i resorpcję. Ciągła ekspozycja na duże stężenie hormonu hamuje syntezę kolagenu i nasila resorpcję kości. Podawanie PTH w niskiej dawce w sposób przerywany przynosi efekt odwrotny i stymuluje kościotworzenie.
Kalcytonina
Jest syntetyzowana przez komórki C gruczołu tarczowego w odpowiedzi na zwiększone stężenie wapnia w płynie pozakomórkowym. W wyniku szeregu procesów prowadzi do zatrzymania procesu resorpcji. Kalcytonina zmniejsza nerkową reabsorpcję wapnia, fosforanów, jonów magnezu, sodu i potasu, ale też zwiększa syntezę aktywnej witaminy D w nerkach.
Witamina 1,25(0H)2D
Jest syntetyzowana w cewkach proksymalnych nerek. Witamina D nasila absorpcję wapnia w jelicie zapewniając odpowiedni dowóz wapnia i fosforanu niezbędnych do mineralizacji nowo utworzonej macierzy organicznej kości, stymuluje resorpcję kości i kościotworzenie. W procesie tworzenia kości mogą też brać udział niektóre metabolity witaminy D.
Hormony płciowe
Na proces remodelingu, wzrost kości oraz utratę masy kostnej wpływają zarówno estrogeny jak i androgeny. Podczas wzrostu kości estrogeny są odpowiedzialne za hamowanie stopnia przebudowy czego wynikiem jest wzrost masy kości. Estrogeny odgrywają bardzo ważną rolę w zapobieganiu utracie masy kostnej zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Testosteron, główny androgen występujący u obu płci, może działać bezpośrednio lub pośrednio poprzez swoje metabolity: dihydrotestosteron i beta-estradiol. Podczas wzrostu szkieletu wpływa w dużej mierze na wzrost długości i rozmiarów kości długich z przewagą tkanki zbitej
Hormon wzrostu
Wpływa w umiarkowanym stopniu, pośrednio przez uwalnianie IGF-1, na proces kościotworzenia czego wynikiem jest nasilenie proliferacji i aktywności osteoblastów. Niedobór hormonu jest przyczyną obniżonej gęstości mineralnej kości.
Glikokortykoidy
Zwiększone ich stężenie wpływa negatywnie na kości, powodując nasilenie osteoklastogenezy i zwiększenie resorpcji. Glikokortykoidy powodują obniżenie namnażania się komórek i zmniejszenie syntezy kolagenu. Glikokortykoidy oddziałują też pośrednio na kościotworzenie poprzez hamowanie IGF-I w wątrobie.
Hormony tarczycy
Trijodotyronina i tyroksyna działają przede wszystkim w procesie tworzenia chrząstki ale są niezbędne do prawidłowego wzrostu i rozwoju szkieletu. Nadmiar hormonów tarczycy zwiększa resorpcję kości poprzez nasilenie aktywności osteoblastów. Ostatecznym efektem nadmiernego stężenia hormonów tarczycy jest nasilenie remodelingu z przewagą resorpcji.
CZYNNIKI LOKALNE
Czynniki wzrostowe
Wpływają na osteoblasty stymulując ich proliferację , zatem ich niedobór bądź ograniczenie syntezy białek prowadzi do obniżenia kościotworzenia. Należą do nich IGF-I i IGF-II, które stymulują namnażanie się komórek, syntezę kolagenu i innych składników substancji międzykomórkowej. TGF nasila proliferację preosteoblastów i bezpośrednio wpływa na syntezę kolagenu.
Cytokiny
Interleukina 1 i TNF-alfa należą do najsilniejszych stymulatorów resorpcji kostnej. Zwiększają w sposób bezpośredni osteoklastogenezę oraz aktywują dojrzałe osteoklasty zwiększając resorpcję. IL-6 i IL-11 także stymulują resorpcję kości. Hamowanie resorpcji kostnej odbywa się z udziałem IL-4, IL-13,IL-18.
Prostaglandyny
Mogą odgrywać różnoraką rolę. Wzrost ich stężenia wiąże się ze wzrostem gęstości mineralnej kości. Z kolei utrata masy kostnej w odpowiedzi na unieruchomienie też wiązana jest ze stężeniem PG.
Leukotrieny
Związki te nasilają resorpcję kości i mogą być w części odpowiedzialne za utratę masy kostnej, której podłożem są procesy zapalne.
Tlenek azotu
Działa wyłącznie na osteoklasty hamując resorpcję. U chorych leczonych azotanami wykazano większą gęstość mineralną kości.
BIOCHEMICZNE WSKAŹNIKI PRZEBUDOWY TKANKI KOSTNEJ
Zaliczamy do nich zarówno enzymy jak i białka nieenzymatyczne powstające podczas syntezy i degradacji kolagenu typu I, podstawowego białka budującego macierz kostną. Stężenie biochemicznych markerów remodelingu kostnego odzwierciedla aktywność metaboliczną całego szkieletu. Biomarkery kostne klasyfikuje się w zależności od rodzaju procesu, który odzwierciedlają. Ich oznaczanie może być przydatne w badaniach przesiewowych, rozpoznawaniu, różnicowaniu i monitorowaniu zaburzeń metabolizmu mineralnego i tkanki kostnej. Biomarkery przebudowy kości odzwierciedlają procesy tworzenia i resorpcji czyli aktywność komórek tkanki kostnej. Oznaczanie biochemicznych wskaźników przebudowy nie jest stosowane w celu diagnozowania metabolicznych chorób kości, a służy w celu :
-przewidywania stopnia utraty masy kostnej i gęstości mineralnej kości po menopauzie
-ocenie ryzyka złamań
-monitowania leczenia metabolicznych chorób kości
-wskaźników pomocniczych w leczeniu pacjentów z przewlekłą choroba nerek, nadczynnością przytarczyc
Ich stężenie zmienia się w zależności od wieku:
– od 3 miesiąca życia do 3 roku życia – obniża się wraz ze spowolnieniem tempa wzrostu i pozostaje stałe lub nieznacznie rośnie
– w okresie pokwitania ich stężenie rośnie (u dziewcząt 10 r.ż., u chłopców 12-14 r.ż.)
-w okresie popokwitaniowym następuje spadek stężenia biomarkerów
– przez następne 20-30 lat ich stężenie zależy od rytmu dobowego i zmian sezonowych
– u kobiet po menopauzie ich stężenie nie ulega zwiększeniu, jest większe przed menopauzą
– u mężczyzn ich stężenie pozostaje stałe albo nieznacznie wzrasta między 50-60 r. ż.
Wskaźniki tworzenia kości
Zaliczamy tutaj :
– BALP – fosfataza alkaliczna kostna
-osteokalcyna
-N lub C -końcowe propeptydy prokolagenu typu I – PINP, PICP
FOSFATAZA ALKALICZNA BALP
Należy do rodziny glikoprotein błonowych syntetyzowanych przez komórki różnych narządów. Izoforma kostna bierze udział w mineralizacji tkanki kostnej. Działa też w procesie przebudowy na etapie zatrzymania aktywności osteoklastów i na początku tzw. fazy odwrócenia.
OSTEOKALCYNA
Jest to białko występujące w tkance kostnej i dentynie jednak we krwi występuje przede wszystkim osteokalcyna pochodząca z syntezy w osteoblastach. OC tworzy 49-cio aminokwasowy peptyd i stanowi 15 % białka macierzy. Bierze ona udział w mineralizacji i regulacji dojrzewania osteoblastów. Cechuje się krótkim czasem półtrwania we krwi gdyż jest szybko metabolizowana przez nerki, dlatego też jej fragmenty mogą być oznaczane w moczu. Jest dobrym wskaźnikiem procesu kościotworzenia, którego stężenie we krwi wzrasta gdy jest nasilona przebudowa kości i obniża się gdy obrót kostny jest niski. Jej stężenie podlega rytmowi dobowemu i najwyższe stężenia występują w nocy.
PROPEPTYDY PROKOLAGENU TYPU I
PINP i PICP stanowią biomarkery syntezy kolagenu przez proliferujące osteoblasty. Jest kwestią dyskusyjną który z propeptydów jest lepszym wskaźnikiem kościotworzenia, jednak dla ryzyka złamań wybrano oznaczenie PINP. Cechują się rytmem dobowym z najwyższym stężeniem w nocy. PINP jest bardziej nietrwały dlatego próbkę surowicy trzeba umieścić w temp. 4 stopnie Celsjusza lub zamrozić. Krew na PINP nie musi być pobierana na czczo.
Wskaźniki resorpcji kości
Zaliczamy tutaj :
– izoformę 5b winiano -opornej kwaśnej fosfatazy (TRACP 5b)
– C-końcowe tolopeptydy kolagenu typu I (CT x) i N- końcowe tolopeptydy kolagenu typu I (NT x)
– C-końcowy tolopeptyd sieciujący kolagenu typu I (ICTP)
-pirydynolina
-deoksypirydynolina wolna lub całkowita
-sialoproteina kostna (BSP)
TRACP 5B
Są to lizosomalne enzymy zaliczane do grupy fosfatazy kwaśnej. Jej stężenie powinno być oznaczane w ciągu pierwszych 8 godzin od pobrania krwi. Wartości referencyjne nie zależą od wieku i płci.
CTX i NTX
Są to fragmenty cząsteczki kolagenu typu I pochodzące z jego niehelikalnej części. N i C końcowe tolopeptydy są najbardziej istotnymi biomarkerami resorpcji stosowanymi do oceny zmian stopnia przebudowy kości. NTX można oznaczać zarówno w moczu, jak i w surowicy. Próbki moczu do badania mogą być przechowywane do 3 dni w temperaturze 4 stopni Celsjusza, natomiast tylko do 24 h w przypadku surowicy. NTX i CTX podlegają rytmowi dobowemu: najwyższe wartości występują w nocy.
PIRYDYNOLINA I DEOKSYPIRYDYNOLINA
Mogą być traktowane jako wskaźniki resorpcji, ale żaden z nich nie jest swoisty dla kości. Pirydynolina występuje w kolagenie typu II (tętnice, ścięgna, tkanki łączne), natomiast deoksypirydynolina występuje także w dentynie, tętnicach i ścięgnach. W moczu występują w postaci związanej z peptydami, w mniejszym stopniu jako wolne związki. Wydalanie tych związków z moczem podlega rytmowi dobowemu i jest najwyższe w godzinach 2- 5 rano. Wartości referencyjne zależą od płci i wieku , a ich stężenia wzrastają po menopauzie.
SJALOPROTEINA KOSTNA (BSP)
Jest to fosforylowana glikoproteina syntetyzowana przez osteoblasty i osteoklasty. Bierze udział w przyczepianiu się aktywowanych osteoklastów do powierzchni kości podczas resorpcji, jak również przyleganiu osteoblastów do kości. Jej oznaczanie jest wykorzystywane u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości jako wskaźnik prognostyczny.
W roku 2011 zdecydowano o wyborze s-P1NP i s-βCTX jako markerów referencyjnych dla oceny kościotworzenia i resorpcji kostnej, zalecono ich pomiary we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem wystandaryzowanych metod analitycznych. Stężenie P1NP odzwierciedla syntezę najpowszechniej występującego w kościach kolagenu typu I, natomiast s-βCTX w większości pochodzi z osteoklastycznej resorpcji kości i jest traktowany jako czynnik predykcyjny ryzyka złamań i doskonale nadaje się do monitorowania pacjentów z osteoporozą
Diagnostyka osteoporozy
W postępowaniu diagnostycznym wykorzystywane są następujące metody:
– morfometria czyli biopsja kości – jest ważnym narzędziem w rozpoznawaniu osteoporozy i ocenie wpływu leków na tkankę kostną, dostarcza informacji o strukturze kości, mineralizacji i w pewnym sensie o przebudowie
– badania obrazowe i densytometryczne – obejmują badania radiologiczne, densytometrię, tomografię komputerową, ultrasonografię ilościową i magnetyczny rezonans jądrowy, badania pozwalają wykryć wczesne zmiany dotyczące demineralizacji tkanki kostnej
– DEXA- badania densytometryczne jest najczęściej stosowana do oceny gęstości mineralnej kości, mierzy się na ogół BMD kręgosłupa lędźwiowego i nasady kości bliższej kości udowej
Podstawowe badania laboratoryjne – panel osteoporozy
Zakres badań powinien być dostosowany do wieku pacjenta, płci, objawów klinicznych, chorób współistniejących , przyjmowanych leków oraz wyników densytometrii. Do podstawowych badań laboratoryjnych wykonywanych u osoby z podejrzeniem osteoporozy należą:
-morfologia krwi
-stężenie wapnia całkowitego w surowicy
-albumina
-fosforany
-fosfataza alkaliczna
-kreatynina i ocena eGFR
-stężenie 25hydroksywitaminy D
– PTH – parathormon
– TSH, FT3 , FT4
– estradiol , progesteron, FSH , LH
– testosteron
– kortyzol
– markery obrotu kostnego P1NP oraz CTX
Znaczenie badań laboratoryjnych przed rozpoczęciem leczenia
Badania laboratoryjne są istotne przed rozpoczęciem terapii, ponieważ pozwalają ocenić stężenie wapnia i witaminy D, funkcję nerek oraz obecność potencjalnych przeciwwskazań lub czynników zwiększających ryzyko działań niepożądanych. Musimy pamiętać, że u niektórych pacjentów obniżona mineralizacja kości, której konsekwencją może być osteoporoza jest następstwem działania innej choroby lub leków. Do potencjalnych przyczyn zaliczamy tutaj :
-nadczynność tarczycy
-nadczynność przytarczyc
-hipogonadyzm
-przewlekłe choroby nerek
-choroby przewodu pokarmowego prowadzące do zaburzeń wchłaniania
-celiakia
-choroby wątroby
-szpiczak mnogi
-zespół Cushinga
-przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów
Zakres badań zależy od planowanego leczenia. W trakcie terapii lekarz powinien okresowo kontrolować wybrane parametry laboratoryjne, dostosowując częstotliwość badań do zastosowanego leku i stanu pacjenta. W zależności od obrazu klinicznego diagnostykę można poszerzyć o badania hormonalne, immunologiczne i biochemiczne.
Podsumowanie
Diagnostyka laboratoryjna osteoporozy ma przede wszystkim charakter uzupełniający. Podstawą oceny gęstości mineralnej kości pozostaje densytometria, natomiast badania laboratoryjne pozwalają wykryć zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, niedobór witaminy D, nieprawidłowe funkcjonowanie przytarczyc i nerek oraz inne choroby mogące prowadzić do wtórnej osteoporozy. Prawidłowo zaplanowana diagnostyka laboratoryjna pozwala nie tylko lepiej określić przyczynę utraty masy kostnej, ale również bezpieczniej zaplanować leczenie i monitorować jego skuteczność
Bibliografia
1. Cooper C., Ferrari. : IOF Compebdium on Osteoporosis. First edition 2017:1-76
2. Delmas P., Eas tell R., Garnero P., : The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Osteoporos Int 2000, 11, S2-S17.
3. Bhattoa HP et al. Update on the role of bone turnover markers in the diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporosis Int 2025;35:579-608
4.Drwęska-Matalska N. Wolski H.,Seremak-Mrozikiewicz A. Nowoczesna diagnostyka osteoporozy w oparciu o wykorzystanie biochemicznych markerów obrotu kostnego. Ginekologia Polska 2014;85(11):852-859
5.R.Eastell, T.Pigott, Gossiel F., Diagnosis of endocrine disease: bone turnover markers : are they clinically useful ? Eur. J. Endocrinol. 2018;178
6. Morris HA, Eastell R., Jorgensen NR. Clinical usefulness of bone turnover marker concentrations in osteoporosis. Clin.Chim. Acta 2017.
7.Solnica B. Dembińska – Kieć A., Naskalski J.W.: Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej. Urban Partner Edra. Wydanie 5 2022.
8. Solnica B. Doagnostyka laboratoryjna. PWN S.A. Warszawa 2023
