NIETOLERANCJA HISTAMINY

Nietolerancja histaminy to jeden z typów nieimmunologicznej nadwrażliwości pokarmowej. Spowodowana brakiem równowagi pomiędzy ilością nagromadzonej w organizmie histaminy, a możliwością jej metabolizmu [1, 2]. Przyczyną tego stanu może być zwiększona jej ilość w ustroju lub zaburzenie metabolizmu w wyniku niedoboru lub zmniejszonej aktywności enzymu metabolizującego. Objawy nietolerancji histaminy wykazują duże podobieństwo do objawów nadwrażliwości, dlatego często jest nazywana pseudoalergią. Mimo to nie wykazuje ona mechanizmów nadwrażliwości immunologicznej [2]. 

Histamina jest jedną z amin biogennych, które występują fizjologicznie w organizmie człowieka [3, 4]. Pod względem chemicznym histamina jest heterocykliczną diaminą z pierścieniem imidazolowym [5]. Jest syntetyzowana z aminokwasu histydyny w reakcji dekarboksylacji. Kofaktorem reakcji jest fosforan pirydoksalu – aktywna postać witaminy B₆ [3,5]. Komórkami produkującymi histaminę są: mastocyty, bazofile, komórki enterochromatofilne przewodu pokarmowego oraz neurony histaminergiczne. Zostaje ona zmagazynowana w ich ziarnistościach, a następnie pod wpływem bodźców immunologicznych lub nieimmunologicznych zostaje uwolniona do krwioobiegu. Do bodźców immunologicznych należą alergeny, które łączą się ze specyficznym receptorem [2]. Zdolność produkcji histaminy posiadają także inne komórki np.: komórki dendrytyczne, limfocyty T oraz płytki krwi. Wytworzona przez nie histamina jest uwalniana bezpośrednio do krwioobiegu [2]. Wyróżnia się dwie główne drogi metabolizmu histaminy. Pierwsza polega na reakcji metylacji histaminy przy udziale N-metylotransferazy histaminowej (HNMT) do N-metylohistaminy. W ten sposób metabolizowane jest około 80 % ustrojowej histaminy – zachodzi w tkance nerwowej, gdzie pełni ona funkcję neuroprzekaźnika. Druga droga inaktywacji polega na utlenieniu histaminy przy udziale diaminooksydazy (DAO) do imidazolo-4-acetylaldehydu. Enzym do swojego prawidłowego funkcjonowania wymaga witaminy B₆, witaminy C oraz jonów cynku i miedzi, a ich niedobór może skutkować zmniejszoną aktywnością DAO. Produkt tej reakcji jest następnie przekształcany do kwasu przy udziale dehydrogenazy aldehydowej, a następnie ulega rybozylacji.  W ten sposób zachodzi inaktywacja mediatora w przestrzeni pozakomórkowej. Szczególnie ważna w ścianie jelita, gdzie zachodzi rozkład histaminy egzogennej [6]. 

Niedobory DAO możemy podzielić na:

• Wrodzony niedobór DAO (pierwotna nietolerancja histaminy) – polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) może prowadzić do syntezy enzymu o obniżonej aktywności oraz rozwinięcia objawów nietolerancji histaminy. Genetyczne podłoże nietolerancji histaminy rozważa się, gdy w wywiad z pacjentem wskazuje na rodzinne występowanie choroby [1, 3]
• Wtórna nietolerancja histaminy:

• Niedobór DAO skutek zmian zapalnych – zmiany zapalne w obrębie błon śluzowych przewodu pokarmowego mogą czasowo zaburzać syntezę DAO. Do takich schorzeń należą: nieswoiste zapalenia jelit (choroba Leśniowskiego – Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), stany zapalne żołądka i jelit, zespół jelita nadwrażliwego, celiakia, choroby pasożytnicze [1].
• Inhibitory DAO – niektóre leki blokują DAO lub stymulują uwalnianie endogennej histaminy. Są nimi: środki przeciwbólowe (ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, naproksen), opioidy (morfina), przeciwkaszlowe (kodeina), przeciwnadciśnieniowe (dihydralazyna, werapamil, klonidyna), przeciwwymiotne (metoklopramid), antybiotyki (kwas klawulanowy, kolistyna, cefuroksym, doksycyklina), przeciwmalaryczne (chlorochina), mulolityczne (ambroksol) itp. 

Spożywanie alkoholu, który może sam sobie zawierać histaminę, a także obniża poziom DAO i stymuluje syntezę endogennej histaminy, zaburza jej metabolizm i może powodować objawy nietolerancji [1]. 

Działanie histaminy w organizmie człowieka polega na aktywacji 4 receptorów: H1, H2, H3, H4: 

• Aktywacja receptora H1 skutkuje skurczem oskrzeli, mięśni gładkich, rozszerzeniem oraz zwiększeniem przepuszczalności naczyń krwionośnych. Bierze udział w alergiach IgE-zależnych.  Jego antagonistami są leki przeciwhistaminowe stosowane w leczeniu alergii. 
• Aktywacja receptora H2 powoduje zwiększenie wydzielanie kwasu solnego w żołądku, rozkurcz mięśni gładkich, wzrost produkcji IL-16 oraz zmniejszenie wydzielania TNF-α. Jego antagoniści znaleźli zastosowanie w chorobie wrzodowej żołądka oraz chorobie refluksowej przełyku.
• Aktywacja receptora H3 reguluje wydzielanie acetylocholiny, serotoniny, dopaminy oraz noraadrenaliny. Zmniejsza działanie pompy sodowo-potasowej oraz stężenie wewnątrzkomórkowego Ca²⁺. 
• Aktywacja receptora H4 wpływa na migrację oraz dojrzewanie komórek tucznych oraz uwalnianie IL-16 przez limfocyty CD8+ [3]. 

Ze względu na wszechstronne działanie histaminy na receptory zakres objawów nietolerancji jest bardzo szeroki oraz obejmuje wiele układów i tkanek.

 Są wśród nich:

• Skóra: rumień, zaczerwienienie, wyprysk, pokrzywka, świąd, trądzik
• Wzrok: łzawienie i świąd oka, obrzęk powiek
• Ośrodkowy układ nerwowy: zawroty oraz bóle głowy, pobudzenie, nudności, wymioty, zaburzenia rytmu snu, zmniejszona koncentracja
• Układ sercowo-naczyniowy: anafilaksja, arytmia, hipotonia, tachykardia, nadciśnienie tętnicze
• Układ pokarmowy: biegunka, zaparcia, bóle żołądka i brzucha, skurcze, wzdęcia, refluks, suchość lub posmak pieprzu w ustach
• Układ oddechowy: kaszel, duszność, wodnisty katar, kichanie, świszczący oddech charakterystyczny dla astmy
• Układ rozrodczy: bolesne i obfite miesiączkowanie [1].

Postawienie prawidłowego rozpoznania nietolerancji histaminy jest bardzo trudne i polega przede wszystkim na wykluczaniu innych nietolerancji pokarmowych, chorób przewodu pokarmowego, alergii IgE-zależnych oraz mastocytozy. Wiele pokarmów oprócz bycia silnym alergenem może być także zawierać duże ilości histaminy np.: ryby i owoce morza, dlatego możliwe jest wystąpienie mieszanego patomechanizmu choroby [5]. Podstawą diagnostyki jest prawidłowe i skrupulatne przeprowadzenie wywiadu z pacjentem oraz poprawna interpretacja różnych, mało charakterystycznych objawów. Kluczowy jest obraz kliniczny: charakterystyczny odstęp czasowy 20-60 minut od posiłku, a wystąpieniem symptomów, zawartość histaminy w zjedzonym pokarmie, spożywanie z nim alkoholu, a także samoograniczający charakter objawów, które ustępują po 6-8 godzinach, a także poprawę stanu pacjenta po zażyciu leków przeciwhistaminowych. Z tego względu zalecane jest prowadzenie przez pacjenta dziennika dietetycznego, w którym zapisywane są spożywane pokarmy oraz objawy jakie po ich zjedzeniu wystąpiły [6]. Badaniami laboratoryjnymi wykorzystywanymi w diagnostyce nietolerancji histaminy są: oznaczenie poziomu histaminy oraz DAO we krwi, oznaczenie osoczowej aktywności DAO, stężenie N-metylohistaminy oraz prostaglandyny D₂ (PGD₂) w moczu, aktywność tryptazy w osoczu oraz pomiar swoistych przeciwciał klasy IgE. Wykonywane są także punktowe testy skórne [5, 6]. 

Leczenie nietolerancji histaminy ogranicza się do stosowania diety o obniżonej zawartości histaminy, która złagodzi objawy choroby. Krótkotrwale można wdrożyć do leczenia leki przeciwhistaminowe (blokery receptorów H1 oraz H2). Dodatkowo rekomenduje się suplementację DAO zwłaszcza u pacjentów ze stwierdzonym niedoborem enzymu. Powoduje to zwiększenie metabolizmu histaminy, która została dostarczona z posiłkiem. W celu wsparcia terapii można rozważyć włączenie suplementacji witaminy C, miedzi oraz witaminy B₆, które są kofaktorami DAO [1].

Mgr Ewelina Pieczyrak

Bibliografia  

1. Buczyłko K., Bartnicka A., Kruszewski J., Plata-Nazar K., Piwowarek K., Kupczyk M., Gawlik R., Lebensztejn D., Bartuzi Z., Mazela J., Szlagatys-Sidorkiewicz A.: Wytyczne diagnostyki i postępowania w nietolerancji histaminy; Alerologia Pilska-Polish Journal of Allergology 2023;10, 3: 141-151.
2. Kacik J., Wawrzyniak A., Rakowska M., Kalicki B.: Objawy pseudoalergii a zaburzenia metabolizmu histaminy; Pediatr Med Rodz 2016, 12(3), 234-241. 
3. Sieńczewski Ł.: Nietolerancja histaminy- diagnostyka oraz postępowanie żywieniowe; FOOD FORUM 2018, 2(24), 64-66. 
4. Plata-Nazar K., Nazar W.: Nietolerancja histaminy-czy takie rozpoznanie można ustalić u dzieci? TERAPIA 2023, 2, 16-19. 
5. Bartuzi M., Ukleja-Sokołowska N.: Nietolerancja histaminy, a dieta współczesnego człowieka; Alergia Astma Immunologia 2021, 26(4), 82-88. 
6. Piwowarek K.Ł., Kruszewski J.: Zespoły nietolerancji amin biogennych. Część I. Histamina i nietolerancja histaminy; LEKARZ WOJSKOWY 3/2017, 306-316.