Udział wirusów w onkogenezie

Katarzyna Dalmata1 , Katarzyna Witkowska2

1   I Wydział Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie

2 Zakład Patofizjologii, Katedra Przedklinicznych Nauk Weterynaryjnych, Wydział Medycyny   Weterynaryjnej, Uniwersytet Przyrodniczy w Lublinie

Wirusy są drobnoustrojami z pogranicza świata ożywionego i nieożywionego. Brak budowy komórkowej sprawia, że są cząstkami zakaźnymi. Nie mają zdolności metabolicznych do samodzielnego życia, wymagają obecności żywiciela, dopiero po penetracji do jego komórek mogą się namnażać, w związku z tym nazywać je można bardzo prostymi pasożytami wewnątrzkomórkowymi, które składają się z materiału z informacją genetyczną (kwasu nukleinowego) oraz warstw  ochraniających go (kapsydu i fakultatywnie osłonki). Wykazano, że oprócz wywoływania różnych chorób zakaźnych, wiele spośród wirusów ma charakter onkogenny, czyli związany z rozwojem nowotworów, u różnorodnych zwierząt, roślin jak i u ludzi.  Nowotwór wg jednej z definicji jest autonomicznym rozrostem patologicznym tkanek, poprzedzonym zaburzeniem genetycznym powodowanym przez nieletalne mutacje DNA, które są samoistne lub indukowane wpływami środowiska. Jednym z typów kancerogenów są właśnie wirusy, zarówno DNA:  Papillomavirus (HPV), Epstain-Barr virus (EBV), ludzki wirus Herpes inaczej zwany wirusem mięsaka Kaposiego (HHV-8 / KSHV) i wirus zapalenia wątroby typu b (HBV), jak i wirusy RNA – ludzki wirus T-limfotropowy (HTLV-1) oraz HCV.

Mechanizmy powstawania nowotworów zależne od udziału wirusów są różnorodne, nie do końca jeszcze poznane i zdefiniowane przez dzisiejszą naukę. Z dostępnych danych wynika  że, polegają one albo na wbudowaniu w genom gospodarza fragmentu wirusowego kwasu nukleinowego, który w takim wypadku promuje nowotworzenie, albo na  modyfikacji genów zainfekowanych komórek (w szczególności czterech klas genów regulatorowych cyklu komórkowego, takich jak protoonkogeny, geny supresorowe, geny regulujące programowaną śmierć komórki oraz geny zaangażowane w naprawę DNA).  Do opisania zmian zachodzących w komórkach podczas kancerogenezy, której jednym z czynników są wirusy, używane są terminy takie jak immortalizacja oraz transformacja. Immortalizacja (czyli unieśmiertelnienie) jest to umiejętność komórek zakażonych wirusem do nieograniczonego namnażania się pod warunkiem zapewnienia im optymalnych substancji odżywczych. Transformacja natomiast jest zdolnością takich komórek do wywoływania rozrostu nowotworowego u organizmów z obniżoną odpornością lub po podaniu immunosupresji. W związku z powyższym komórki transformowane są zawsze immortalizowanymi, jednak odwrotna zależność nie istnieje. Komórki transformowane znacząco odbiegają od stanu prawidłowego. Zawierają one zintegrowany genom wirusowy z DNA komórki, lub istnieje on w samodzielnej, plazmidopodobnej postaci (episomu). Kolejnymi różnicami pomiędzy prawidłową a zmienioną nowotworowo komórką są różnice morfologiczne, utrata zdolności do kontaktowego zahamowania wzrostu, zmniejszenie zapotrzebowania na czynniki wzrostowe czy też  ekspresja nowotworowych antygenów powierzchniowych. Takie komórki zwiększają pobór cukrów, co odzwierciedla wzrost tempa procesów metabolicznych spowodowany dużą aktywnością proliferacyjną.

Onkogenne wirusy DNA

Wirus Epstaina – Barra (EBV) należy do rodzaju Herpes, rezerwuarem dla niego jest człowiek. Drogami szerzenia są przede wszystkim ślina, krew i chłonka. Poza zakaźną mononukleozą jest wiązany z występowaniem nowotworów takich, jak endemicznie występujący w Afryce chłoniak Burkitta oraz rak jamy nosowo – gardłowej (dotykający ludzi głównie z Chin). Poza tym stwierdzono zależność między zakażeniem EBV, a zachorowalnością na chłoniaka Hodgkina (ziarnicę złośliwą), raka żołądka, poprzeszczepową chorobę limfoproliferacyjną czy też nowotwory wywodzące się z komórek mięśni gładkich. Jest to związane z tropizmem tego drobnoustroju do limfocytów B oraz komórek epitelialnych (nabłonkowych) nosogardzieli człowieka. Białka wirusowe – proteina BHRF1, EBNA-2 (Epstein-Barr nuclear antigen -2) oraz LMP-1 (latent membrane protein -1) spełniają bardzo ważną rolę w onkogenezie limfocytów B. Dokładne mechanizmy wnikania do docelowych komórek oraz transformacji nowotworowej nie są w pełni poznane. Wiadomo, że nowotwory związane z EBV dotykają osób z pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności (m. in. po przeszczepie, po zakażeniu HIV). Na przykład w rejonach świata endemicznych dla chłoniaka Burkitta również endemicznie współistnieje malaria, która upośledza odporność. Innym mechanizmem jest brak prezentacji antygenów powierzchniowych przez zainfekowane EBV komórki, rozpoznawalnych w warunkach fizjologicznych przez limfocyty Th, a więc zahamowanie odpowiedzi odpornościowej typu komórkowego. W tych warunkach organizm nie broni się przed transformowanymi komórkami, pozwalając na ich coraz większy rozrost. W dzisiejszych czasach szczególne nadzieje są pokładane na stworzenie szczepionki na EBV, która zahamowałaby rozprzestrzenianie się tego wirusa (około 90% społeczeństwa miało z nim kontakt podczas swojego życia) i, co najważniejsze, stanowiłaby element profilaktyki przed wyżej wymienionymi chorobami nowotworowymi.

Human Papilloma Virus (HPV) czyli wirus brodawczaka ludzkiego jest bardzo rozpowszechniony na świecie. Główną drogą przenoszenia są stosunki płciowe, ale możliwa jest także droga wertykalna – z matki na płód. Wyróżnionych zostało wiele genitalnych typów tego drobnoustroju, wśród których znajdują się zarówno  onkogenne HPV 16, 18, 31, 33, 66 i inne, jak i nieonkogenne HPV 6, 11, 42, 43, 44 i inne. Pierwsze z wymienionych mają udział w etiopatogenezie raka szyjki macicy, raka okolicy analno-genitalnej oraz rakach głowy i szyi. Nieonkogenne natomiast wywołują łagodne zmiany jak kłykciny kończyste, brodawczaki krtani czy kłykciny gigantyczne Buschke – Loewensteina. U około 50% aktywnych seksualnie osób występują przejściowe infekcje tym wirusem, u niektórych przechodzą w formę latentną i nie dają objawów klinicznych. Natomiast u osób z obniżoną odpornością powoduje rozległe zmiany, trudniejsze do wyleczenia. Najczęstsze typy onkogenne to HPV 16 i 18. W 99% przypadków raka szyjki macicy znajdowane są onkoproteiny E6/E7 w komórkach rakowych, które są białkami wspomnianych wirusów. Są one cząstkami, które biorą bezpośredni udział w immortalizacji komórek. Obecność HPV można wykryć już u młodych kobiet (18 – 25 lat), natomiast szczyt zachorowalności na raka szyjki macicy przypada na 50 rok życia. Jest to związane z potrzebą obecności dodatkowych czynników do rozwoju tego nowotworu, przez co jest to proces powolny. Przykładami takich ko-kancerogenów są zakażenia bakteriami Chlamydia trachomatis, wirusem opryszczki HSV2, czy palenie papierosów. Aby zapobiegać zakażeniom HPV i związanym z nimi rakiem szyjki macicy, czy kłykcinom kończystym dostępne są dwie szczepionki – dwuwalentna (przeciw typom 16 i 18) i czterowalentna (przeciw typom 6, 11, 16 i 18). Są one całkowicie bezpieczną formą ochrony ponieważ nie zawierają wirusowego DNA, a jedynie białka L1, które indukują odporność antywirusową, przy czym nie wywołują infekcji.

Onkogenne wirusy RNA

Wirus ludzkiej białaczki z komórek T typ 1 (HTLV- 1) to retrowirus biorący udział w etiopatogenezie kilku chorób neurologicznych (np. polineuropatia obwodowa), okulistycznych, jak i chłoniaka nieziarniczego – T-komórkowej białaczki ludzi dorosłych (ATL). HTLV-1 najczęściej występuje w Japonii. Innymi rejonami, gdzie wykryto jego obecność są Afryka Środkowa, Karaiby, obszary południowo – wschodnie USA i inne. Wirus przenoszony jest na wiele sposobów – przez krew, stosunki płciowe, z matki na dziecko w czasie ciąży, porodu czy karmienia piersią. Jak pokazują statystyki, infekcja tym wirusem nie jest równoznaczna z wystąpieniem wspomnianego nowotworu. Dotychczas nie poznano powodów dlaczego tylko u niektórych zakażonych osób dochodzi do rozwoju ATL. Wirusowe białko Tax wydaje się odgrywać kluczową rolę w transformacji nowotworowej. Ma ono bowiem wpływ na promowanie proliferacji i zahamowanie apoptozy komórek głównie T CD4+, do których wirus wykazuje tropizm. Obecnie nie istnieje szczepionka przeciwko temu drobnoustrojowi.

Onkogenne wirusy wykazujące tropizm do wątroby

Hepatitis B virus (HBV) czyli wirus zapalenia wątroby typu B należy do rodziny Hepadenaviridae. Nukleokapsyd zawiera kolisty genom DNA, antygen rdzeniowy – tzw. HBcAg oraz antygen e czyli HBeAg. To wszystko jest otoczone osłonką, której zewnętrzną warstwę tworzy antygen HBsAg. Każdy z powyższych antygenów po zainfekowaniu człowieka stymuluje powstawanie przeciwciał. Wszystkie powyższe antygeny i przeciwciała, oprócz antygenu HBcAg, mogą być wykrywane we krwi osoby zakażonej w różnych okresach infekcji – są więc markerami. Wirus łatwo szerzy się przez stosunki płciowe, podczas zabiegów w szpitalach, przez kontakt z krwią zakażonego, wśród narkomanów (wspólne igły i strzykawki), z matki na płód czy też w okresie okołoporodowym. Wg WHO dwie ostatnie spośród wymienionych są najważniejsze w globalnym ujęciu – jeżeli ciężarna kobieta jest nosicielem wirusa jej dziecko ma 90% szans na zakażenie, a 25% tych dzieci w przyszłości umrze na choroby związane z HBV. Następstwami zakażenia właśnie, poza ostrym zapaleniem wątroby, mogą być przewlekłe zapalenia, które są niebezpieczne – ich konsekwencjami są marskość wątroby oraz po niej nastepujący pierwotny rak wątroby inaczej zwany wątrobowo-komórkowym. Już w latach 80’ XX wieku przypuszczano, że HBV jest jednym z czynników etiologicznych wspomnianego nowotworu. Podpierano to takimi danymi: po pierwsze obszar geograficzny, na którym występował pierwotny rak wątroby był podobny do obszaru, gdzie byli nosiciele antygenu HBsAg, po drugie u chorych na ten nowotwór markery zakażenia HBV uzyskiwały wyższe miana niż u reszty populacji oraz, po trzecie zaobserwowano, że zakażenie wirusem poprzedza raka. Dziś wiadomo, że wirusowe DNA można odnaleźć w ponad 85% badanych komórek nowotworowych raka wątrobowo-komórkowego, często w wielu kopiach na komórkę. Jednak dotychczas nie poznano mechanizmów molekularnych, poprzez które HBV promuje powstawanie nowotworu. Pierwotny rak wątroby znacznie częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet (szacowany stosunek to odpowiednio 4:1). W ramach zapobiegania, szczególnie pierwotnemu rakowi wątroby, wynaleziono szczepionkę, w której między innymi znajduje się antygen wirusowy HBsAg. Pomimo to nadal na świecie są miejsca gdzie infekcje WZW są powszechne.

HCV, Hepatitis C virus czyli wirus zapalenie wątroby typu C zaliczany jest do flawiwirusów. Drobnoustrój ten zbudowany jest z jednoniciowego RNA oraz lipidowej osłonki. Do zakażenia może dojść na kilka sposobów: drogą krwi – podczas przetaczania, transplantacji narządów czy w czasie inwazyjnych zabiegów jak biopsja, drogą kontaktów płciowych oraz w okresie okołoporodowym z matki na dziecko. Około 3% populacji na świecie jest zakażone HCV. Omawiany wirus wykazuje dużą zmienność – wyróżnić można 6 genotypów, a wśród nich wiele podtypów, ponadto podczas bytowania u zakażonego pacjenta często podlega mutacjom. Najbardziej rozpowszechnionym i najczęściej wiązanym z etiopatogenezą pierwotnego raka wątroby jest genotyp 1b – w aż 68 – 86% przypadków wykrywany jest właśnie ten genotyp HCV. Właśnie wspomniana zmienność jest powodem trudności układu odpornościowego człowieka w zwalczaniu tego wirusa, przeciwciała
anty-HCV jedynie świadczą o infekcji, nie chronią natomiast przed bytującym w organizmie wirusem. Jak dotąd nie poznano dokładnego patomechanizmu w jakim zakażenie HCV doprowadza do rozwoju pierwotnego raka wątroby. Wiadomo, że wirusowe RNA nie ma zdolności integracji z genomem hepatocyta, więc kancerogeneza przebiega na innym podłożu – biorą w niej udział najpewniej białka wirusa wpływające na procesy apoptozy i proliferacji zainfekowanych hepatocytów. Faktem jest, że to proces długotrwały – może trwać nawet ponad 20 lat. W tym czasie ostre zakażenie może być bezobjawowe, następnie przechodzi w przewlekłe, którego jedynymi objawami nierzadko jest wyłącznie zmęczenie, aż wreszcie po wielu latach doprowadza do marskości wątroby, co w konsekwencji może doprowadzić do rozwoju wspomnianego nowotworu. Niestety w dzisiejszych czasach nie istnieje profilaktyka przeciw wirusowi HCV w postaci szczepionki.

Nowotwory o etiologii wirusowej związane z AIDS

Jak powszechnie wiadomo za rozwój nabytego niedoboru odporności (AIDS) jest odpowiedzialny wirus HIV.  Zaliczamy go do retrowirusów, wykazuje tropizm głównie do limfocytów T CD4+ oraz innych komórek takich jak makrofagi i komórki dendrytyczne.
W związku z powyższym przebieg tej infekcji charakteryzuje się postępującym w czasie spadkiem liczby wspomnianych limfocytów T CD4+, co doprowadza do głębokiego upośledzenia odporności. Na tym podłożu łatwo rozwijają się choroby oportunistyczne oraz nowotwory. Właśnie do tzw. nowotworów definiujących AIDS zaliczamy mięsaka Kaposiego (Kaposi sarkoma), chłoniaka nieziarniczego (Non – Hodgkin lymphoma) oraz rak inwazyjny szyjki macicy (Invasive Cervical Cancer). Pierwszy z wymienionych jest bezpośrednio związany z infekcją onkogennym wirusem, pozostałe również mogą mieć związek z zakażeniem drobnoustrojami.

KSHV czyli Kaposi sarkoma herpesvirus inaczej zwany HHV-8 należy do gamma herpeswirusów, posiada w swojej budowie kwas nukleinowy DNA. Jak sama nazwa wskazuje jest on czynnikiem etiologicznym mięsaka Kaposiego, czyli nowotworu naczyń, ale mechanizmy, poprzez które działa ten wirus nie są dzisiaj znane. Prawie u wszystkich chorych w surowicy krwi znajdowane są właśnie przeciwciała przeciwko HHV-8. Drogami infekcji KSHV są: seksualna, poprzez ślinę, krew czy też wertykalna. Nowotwór ten może przybierać różnorodne postaci poprzez łagodniejsze zmiany skórne, groźniejsze zmiany w obrębie błon śluzowych chorego, aż po najgroźniejszą postać trzewną. Dzięki wprowadzeniu odpowiedniego leczenia w latach 90’ XX wieku – tzw. terapii cART, która jest leczeniem antyretrowirusowym, zauważono niemal 80% spadek częstości występowania mięsaka Kaposiego.

KSHV we „współpracy” z EBV może mieć również związek z powstawaniem u chorych na AIDS pierwotnego chłoniaka jam surowiczych (PEL). Natomiast sam wirus Epstain- Barr ma udział w etiopatogenezie pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego.

Rak inwazyjny szyjki macicy jest natomiast kojarzony z infekcją HPV jak to zostało powyżej omówione.

Podsumowując, jednym z rodzajów biologicznych kancerogenów niezaprzeczalnie są wirusy. W odpowiednim środowisku i sprzyjających warunkach są w stanie zapoczątkować proces nowotworzenia. Wśród powyższych odnajdziemy takie, z którymi współczesna medycyna radzi sobie lepiej, np. dzięki szczepionkom, które stanowią doskonałą profilaktykę, są to m.in. wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) czy też wirus brodawczaka ludzkiego (HPV). Są też takie, które nie pozwalają dotychczas na stosowanie skutecznej profilaktyki jak HCV czy EBV. W dzisiejszym świecie pomimo odkrycia już wielu mechanizmów w jakich działają onkogenne wirusy, pełna etiopatogeneza większości z nich nie jest jeszcze dokładnie poznana co stanowi pole dla przyszłych badaczy, aby dzięki wiedzy móc zapobiegać, a nie leczyć wspomniane choroby.

Piśmiennictwo:

  1. http://www.biotechnolog.pl/wplyw-niektorych-wirusow-i-bakterii-na-powstawanie-nowotworow
  2. https://journals.viamedica.pl/oncology_in_clinical_practice/article/viewFile/9377/7994
  3. http://www.kardiologiainwazyjna.pl/mod/archiwum/6585,wirusy,onkogenne,htlv1.html
  4. Virella G., Mikrobiologia i choroby zakaźne, Wydanie I polskie pod redakcją P. B. Heczko, Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner, Wrocław 2000, ISBN 0-683-06235-2.
  5. Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C., Patologia, Redakcja wydania II polskiego Włodzimierz Olszewski Elsevier URBAN&PARTNER Wrocław 2014,ISBN: 978-1-4377-1781-5.
  6. http://ecuo.org/media/filer_public/2013/01/13/rekomendacje_ptn_aids.pdf#page=86
  7. http://www.phmd.pl/fulltxthtml.php?ICID=943104
  8. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T., Immunologia, Wydawnictwo Naukowe PWN Warszawa 2013, ISBN: 978-83-01-17108-7.
  9. http://www.ptnaids.pl/attachments/article/20/Zalecenia_PTNAIDS_2016.pdf#page=252
  10. http://server.activeweb.pl/wwwhpv/files/file/zakazenie.pdf
  11. http://www.pnas.org/content/90/18/8479.short
  12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1088438/
  13. http://www.pamw.kei.pl/sites/default/files/czepiel_pl.pdf
  14. http://apps.who.int/iris/handle/10665/67746
  15. http://www.nature.com/nature/journal/v286/n5772/abs/286533a0.html
Print Friendly, PDF & Email

Kategorie: Biologia,Medycyna i zdrowie,Mikroorganizmy,Wirusy

Tagi: ,,

Pozostaw odpowiedź