Wpływ mikrobioty jelitowej na patomechanizm reumatoidalnego zapalenia stawów

0 13

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest jedną z najczęściej występujących przewlekłych, układowych, zapalnych chorób tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. Wspomniana choroba cechuje się zapaleniem błony maziowej symetrycznych stawów oraz pojawieniem się zmian stawowych związanych z destrukcją chrząstki stawowej oraz nasad kości [1-7,16] . Co więcej, w przebiegu RZS obserwuje się zmiany pozastawowe i powikłania układowe, takie jak m.in.: zwiększoną aktywność układu krzepnięcia, niedokrwistość, zapalenie naczyń czy włóknienie płuc [1-7,9,16]. U pacjentów chorujących na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia przedwczesnej miażdżycy i nagłej śmierci sercowej [5,6,9]. Powstawanie groźnych powikłań układowych sprawia, że długość życia chorych na RZS ulega znacznemu skróceniu [1-5,7,9,16].  Zróżnicowany i trudny do przewidzenia jest również przebieg choroby – pojawiają się okresy remisji i progresji [1,7]. Częstość występowania RZS w populacji ogólnej waha się od 0,3 do 1,5%, przy czym płeć żeńska choruje 2-3 razy częściej niż męska [1-5,7,9]. W Polsce RZS dotyka ok. 1% dorosłej populacji [1,7]. U pacjentów z RZS, w miarę postępu choroby, dochodzi do nieodwracanych uszkodzeń chrząstki stawowej i trudności w poruszaniu się, w konsekwencji czego po 5 latach połowa pacjentów traci zdolność do prowadzenia życia zawodowego [1-5,7,16]. Na reumatoidalne zapalenie stawów cierpią osoby w każdym wieku, przy czym szczyt zachorowania przypada na 4-5 dekadę życia [1-5,7,9]. U osób po 60 roku życia choroba przebiega gwałtowniej i znacznie łatwiej powstają powikłania chorobowe, niż u ludzi młodych, u których RZS ma łagodniejszy przebieg [9]. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest w pełni wyjaśniona. Stwierdzono, że patomechanizm tej choroby bazuje głównie na dysfunkcjach działania układu immunologicznego, które dotyczą zaburzeń odporności wrodzonej i nabytej, zaburzeń immunoregulacji oraz występowania w płynach ustrojowych i tkankach pacjenta mediatorów zapalnych i cząsteczek adhezyjnych [10-12].
Początek choroby odznacza się pojawieniem w stawach pacjenta, charakterystycznych autoantygenów, które stają się celem „ataku” komórek odpowiedzi immunologicznej. W odpowiedzi na obcy antygen, we krwi osób z RZS, najpierw pojawiają się komórki odporności wrodzonej, w tym m.in.: komórki dendrytyczne, monocyty/makrofagi, komórki tuczne, granulocyty oraz komórki NK. Wspomniane komórki, dzięki specyficznym receptorom rozpoznają obcy antygen, a następnie ulegają aktywacji, aby zniszczyć patogen za pomocą wybuchu tlenowego czy poprzez produkcję cytokin zapalnych. Wymienione komórki odporności wrodzonej mogą również pełnić rolę komórek prezentujących antygen (APC) komórkom odporności nabytej, tj. limfocytom typu T lub B, inicjując tym samym odpowiedź immunologiczną typu komórkowego bądź humoralnego [7,12-17]. Nabyta odpowiedź immunologiczna aktywuje się w szpiku, śledzionie i węzłach chłonnych, a u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów także w ektopowej tkance limfatycznej [12]. Towarzysząca w przebiegu RZS odpowiedź immunologiczna typu komórkowego, związana jest z działaniem limfocytów typu T, które do rozpoznania białek antygenowych wykorzystują cząsteczki układu HLA klasy II. Priorytetowym celem odpowiedzi komórkowej organizmu jest unicestwienie obcych antygenów. Limfocyty typu T po rozpoznaniu autoantygenów aktywują i różnicują się w odmienne czynnościowo subpopulacje, tj. limfocyty cytotoksyczne (Tc), limfocyty pomocnicze (Th) i limfocyty regulatorowe (Treg) [7,12,16]. Wśród wspomnianych komórek, limfocyty Tc odpowiadają za syntezę cytokin prozapalnych i za reakcję cytotoksyczności, a limfocyty Treg zarządzają przebiegiem odpowiedzi immunologicznej [7,12,16]. Natomiast, pojawiające się w znacznych ilościach w tkance stawowej limfocyty Th, wytwarzają cytokiny stymulujące komórki żerne do syntezy mediatorów zapalnych, które aktywują komórki błony maziowej torebki stawowej, tzw. synowiocyty, dając początek tym samym procesowi destrukcji stawów [1,5,7]. Spośród limfocytów Th, można wyróżnić limfocyty Th-1 i Th-17. Limfocyty Th-1, odpowiadają za pobudzanie odpowiedzi komórkowej i syntezę cytokin prozapalnych, w tym m.in. interferonu gamma (IFN-ϒ) czy IL-2. Z kolei, limfocyty Th-17 biorą udział w syntezie, m.in. IL-17, IL-21 i IL-23. I co warto zaznaczyć, to IL-17 jest cytokiną o silnym działaniu prozapalnym i aktywującym degradację chrząstki stawowej. Przypuszcza się, że IL-17 hamuje aktywność limfocytów Treg, w konsekwencji czego tracą one zdolność do wygaszania reakcji immunologicznych [7,12,16]. Co więcej, dowiedziono, że u pacjentów z RZS zmniejsza się ilości limfocytów Treg w błonie maziowej stawów, a limfocyty T posiadają cechy przedwczesnego starzenia, mają świetną zdolność migracji i obniżony próg aktywacji [7,12,15].
Główną cytokiną prozapalną, wytwarzaną podczas RZS przez makrofagi oraz zaktywowane limfocyty T jest czynnik martwicy nowotworu α (TNF- α) [18-19]. Cytokina ta może występować zarówno na powierzchni komórek jak i w formie rozpuszczalnej we krwi. Jako kluczowy mediator zapalny w połączeniu ze swoistymi receptorami błonowymi, tj. TNFR1 i TNFR2 zapoczątkowuje reakcję kaskadową sygnałów komórkowych [5,18-19].
TNF-α uczestniczy zarówno w ostrej jak i przewlekłej fazie RZS oraz odpowiada za nieswoiste objawy choroby, takie jak uczucie zmęczenia, obniżenie masy ciała, bóle mięśniowe czy gorączkę [18,19]. Co więcej, powoduje on również wzrost cytotoksyczności makrofagów, pobudza zdolności fagocytarne neutrofilów, nasila procesy różnicowania i proliferacji limfocytów T, limfocytów B oraz komórek NK, a także zwiększa wydzielanie przez te komórki cytokin prozapalnych. TNF-α pobudzając ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka powoduje adhezję i migrację białych krwinek do błony maziowej stawów, w konsekwencji czego tworzy się ziarnina reumatoidalna [5,17-19]. Omawiany mediator zapalny pobudza wytwarzanie z naciekających błonę stawową komórek zapalnych MMPs, które są odpowiedzialne za przebudowę macierzy pozakomórkowej (ECM) chrząstki stawowej. Ponad to, TNF-α poprzez aktywację osteoklastów, przyczynia się do postępującej degradacji chrząstki stawowej, resorpcji kości i powstawania nadżerek stawowych u pacjentów z RZS [5,17-19]. TNF-α uwrażliwia włókna bólowe na prostaglandyny (PGI), wyzwalając tym samym reakcje bólowe w przebiegu RZS [17-18].
  W rozwoju odpowiedzi immunologicznej typu humoralnego u chorych z RZS biorą udział limfocyty B, które po identyfikacji autoantygenu, przekształcają się w komórki plazmatyczne zdolne do wydzielania przeciwciał przeciwko rozpoznanym antygenom [7,12,14-16]. Głównymi autoantygenami u osób z RZS są komponenty budujące macierz chrząstki, w tym kolagen typu II oraz główny proteoglikan (PG) – agrekan [12,16]. U chorych z RZS komórki odpowiedzi immunologicznej mogą wytwarzać także wspomniane wcześniej przeciwciała przeciwko cyklicznie cytrulinowanym peptydom, a także czynnik reumatoidalny. Ten ostatni jest przeciwciałem skierowanym przeciwko fragmentowi krystalizującemu immunoglobuliny klasy G. We krwi chorych na RZS, zazwyczaj około 3 lata przed objawami klinicznymi RZS można zaobserwować autoprzeciwciała anty-CCP, które korelują z agresywnym przebiegiem choroby [12]. Wspomniane autoprzeciwciała łączą się z autoantygenami, tworząc kompleksy immunologiczne odkładające się w tkankach [7,12]. Co więcej, synowialne komórki tuczne wydzielając enzym tryptazę podtrzymują toczący się w RZS stan zapalny. Tryptaza  pobudza fibroblasty i komórki mięśni gładkich do syntetyzy cytokin prozapalnych [7,14]. Warto zaznaczyć również rolę granulocytów obojętnochłonnych w patogenezie RZS. Neutrofile stanowią większość komórkową w płynie stawowym – odpowiadają za fagocytozę kompleksów immunologicznych, uwalniając do otoczenia tkanki, m.in. składowe dopełniacza, cytokiny prozapalne, proteazy czy reaktywne formy tlenu. Cząsteczki wytwarzane przez neutrofile powodują zaostrzenie stanu zapalnego u osób z RZS, a migracja neutrofilii wzrasta wraz z naciekaniem stawu przez limfocyty Th17 [7,14].
        Nagromadzenie się w obrębie błony maziowej stawów licznych komórek oraz mediatorów zapalnych prowadzi do zmiany ostrej fazy zapalenia w fazę przewlekłą. Początkowo błona wewnętrzna stawu od strony jamy stawowej pokryta jest cienką warstwą komórek wyściółkowych, tj. synowiocytów, wśród których wyróżnia się synowiocyty o fenotypie fibroblastów (FLS) i komórki mieloidalne o fenotypie makrofagów (MfLS) [14-16]. W stawie objętym chorobą wzrasta liczba MfLS i FLS, które wzmagają toczący się stan zapalny, poprzez wydzielanie cytokin prozapalnych, enzymów proteolitycznych, a także chemokin przyciągających do miejsca zapalenia monocyty, komórki tuczne, neutrofile i limfocyty [9,14-16]. Wymienione komórki wytwarzają TNF-α i IL-1, które zwiększają ekspresję cząsteczek adhezyjnych na synowiocytach. Cząsteczki adhezyjne determinują proces proliferacji i migracji komórek do miejsca zapalenia oraz rozpoczynają produkcję cytokin prozapalnych, a także angiogenezę [9]. Proliferacja komórek naciekających błonę maziową stawu wpływa na jej znaczne pogrubienie w warstwie wyściółkowej stawu [16]. Tworzy się inwazyjna łuszczka stawowa, która najpierw ma charakter komórkowy, a w późniejszej fazie choroby zmienia się w łuszczkę włóknistą, stworzoną z mało unaczynionej warstwy komórek i chrząstki obładowanej kolagenem [14,17]. Czynnikiem wskazującym na obecność łuszczki stawowej jest masywne unaczynienie błony maziowej, które świadczy o procesie tworzenia się nowych naczyń włosowatych. Postępująca angiogeneza obejmuje również chrząstkę stawową, która u osób zdrowych pozbawiona jest naczyń krwionośnych. Pomimo zwiększonej angiogenezy, w błonie maziowej stawów obecny jest stan niedotlenienia, który pogłębia naciekanie błony maziowej  przez komórki układu immunologicznego [14,16]. Naciekające limfocyty T i B, makrofagi i komórki dendrytyczne przyczyniają się do powstania ekotopowej tkanki limfatycznej, w której rozwija się lokalna odpowiedź autoimmunologiczna [12,16]. Grudki ekotopowej tkanki łącznej mogą obejmować tkanki pozastawowe, takie jak płuca czy podchrzęstny szpik kostny [12]. W szpiku kostnym można zaobserwować przystawową osteoporozę, torbiele zapalne, nadżerki kostne, a także zwężanie się szpary stawowej [14,16,20,21].
Etiologia reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest w pełni poznana. Stwierdzono, że geneza choroby ma charakter wieloczynnikowy, a w jej rozwoju znaczącą rolę odgrywają czynniki genetyczne, środowiskowe, immunologiczne oraz reaktywne formy tlenu (RFT) [1,6, 9-10,23-24]. Spośród wymienionych, istotną rolę w patogenezie choroby przypisuje się czynnikom genetycznym, które zwiększają ogólne ryzyko wystąpienia choroby o 60%. Ponadto, dowiedziono, że potomstwo rodziców chorych na RZS, w porównaniu do populacji ogólnej, posiada czterokrotnie większe ryzyko zachorowania na RZS, co wskazuje na rodzinne występowanie choroby [1,23,25-27,34]. Udowodniono, że palenie tytoniu, długotrwały stres, intensywny wysiłek fizyczny, nadmierna masa ciała, a także spożywanie pokarmów bogatych w histaminę występującą, m.in. w czerwonym mięsie, pomidorach czy szpinaku może powodować zaostrzenie się RZS [7,11-12,27-30].  Przebyte zakażenia bakteryjne czy wirusowe również mogą wpływać na ujawnienie się RZS – wspomniane patogeny, poprzez mechanizm molekularnej mimikry, doprowadzają do reakcji krzyżowych z antygenami pacjenta, co prowadzi do powstawania odpowiedzi immunologicznej organizmu na własne antygeny [7,30]. Naukowcy łączą również obecność w jamie ustnej bakterii Porphyromonas gingivalis, wywołującej paradontozę ze zwiększonym występowaniem RZS [7,12,27,31-33]. Wykazano, że u osób chorych na RZS, znacznie częściej niż wśród zdrowej populacji, stwierdza się zapalenie przyzębia, a wśród chorych na paradontozę istotnie częściej rozwija się RZS [13,27,31]. Najnowsze informacje ze świata nauki i medycyny pokazują, że zaburzenia równowagi w jelitach, czyli ilości, składu i funkcjonowania mikroflory jelitowej są ściśle powiązane z indukcją reumatoidalnego zapalenia stawów [8]. Naukowcy z Niemiec i Chin przeprowadzili badanie, którego celem było określenie mikrobiomu jelitowego i charakterystyki metabolicznej surowicy osób z wysokim ryzykiem RZS oraz określenie wpływu mikrobioty na układ odpornościowy w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego i jego udziału w etiopatogenezie choroby[8]. Najpierw zostały pobrane próbki kału od 38 osób zdrowych i 53 osób z grupy wysokiego ryzyka RZS z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko cyklicznym cytrulinowanym peptydom ( a u 12 z nich RZS rozwinęło się w ciągu 5 lat obserwacji) [8].  Zmiany w mikrobiotach jelitowych zidentyfikowano m.in. przez sekwencjonowanie 16S rRNA. Został przeanalizowany także profil metabolitów w surowicy i jego powiązanie ze składem mikrobioty. Kolejnym krokiem było podanie myszom, które wcześniej zostały poddane antybiotykoterapii – mikrobioty od osób z obu porównywanych populacji, a następnie analiza przepuszczalności jelit, cytokin zapalnych i populacji komórek odpornościowych [8]. Wyniki badań ukazały, że różnorodność drobnoustrojów w kale była niższa u osób z grupy wysokiego ryzyka RZS niż u osób zdrowych, podobnie jak struktura i funkcja mikrobioty znacznie różniły się między grupami. Ponadto metabolity w surowicy w grupie „pre-RZS” znacznie różniły się od tych zmierzonych u osób zdrowych, a bakterie jelitowe przeszczepione myszom od osób z grupy ryzyka istotnie zwiększyły przepuszczalność jelit oraz ekspresję ZO-1 w jelicie cienkim i komórkach Caco-2[8]. Liczba limfocytów Th17 w krezkowych węzłach chłonnych i kępkach Peyera okazała się zwiększona u myszy otrzymujących kał od osób predysponujących do rozwinięcia RZS. Badanie wykazało, że dysbioza jelitowa i zmiany metabolomu pojawiają się już u osób z wysokim ryzykiem RZS. Nie jest jednak jasne, czy zmiana mikrobioty u osób narażonych w istotny sposób byłaby w stanie zmniejszyć ryzyko transformacji do pełnoobjawowej choroby[8].
Aktualne doniesienia naukowe, mówią również o najnowszym zastosowaniu kalprotektyny. Kalprotektyna oznaczana w kale jest świetnym biomarkerem nieswoistych chorób zapalnych jelit. Okazuje się, że kalprotektna oznaczana w osoczu osób z RZS lepiej niż inne parametry zapalne ocenia zapalenie w błonie maziowej. Wykazano istotną korelację stężenia kalprotektyny z aktywnością innych chorób, w tym m.in. w zesztywniejącym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniu stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, toczniu rumieniowatym układowym. Stężenie kalprotektyny w osoczu u pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem było dokładniejsze w ocenie aktywności choroby niż białko C-reaktywne i Odczyn Biernackiego. W przyszłości oznaczenie kalprotektyny w osoczu chorych na RZS może być pomocne w monitorowaniu choroby oraz pomóc w wykryciu wczesnej odpowiedzi na leczenie. Powiązanie osoczowego stężenia kalprotektyny ze zmianami zapalnymi stawów umożliwiło uznanie obecności kalprotektyny w płynie maziowym, jako istotnego markera zapalenia okołoprotezowego u chorych po całkowitej endoprotezoplastyce stawu kolanowego i biodrowego[22]. 

Podsumowując, reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą, której etiologia i mechanizm działania nie został w pełni poznany. Jednak, coraz nowsze badania sugerują powiązanie mikrobioty jelitowej z rozwojem reumatoidalnego zapalenia stawów, a także innych chorób autoimmunologicznych u człowieka.  Kalprotektyna oznaczana w osoczu może kiedyś stać się bardzo pomocnym markerem u osób chorych na RZS.

Autorzy:
mgr Daria Zarzycka, mgr Klaudia Put, mgr Monika Miśkiewicz, mgr Martyna Michałek

BIBLIOGRAFIA

1. Marcol-Majewska A, Majewski G, Kotyla P. Reumatoidalne zapalenie stawów – propozycje 

postępowania diagnostycznego. Forum Reumatol 2017; 3(2): 88-92.

2. Cal-Kocikowska J, Szulińska M, Bogdański P. Reumatoidalne zapalenie stawów – czynnik 

ryzyka sercowo-naczyniowego. Forum Zab Metabol 2014; 5(2): 87-93.

3. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arhritis. Lancet 2016; 388(10055): 2023-

2038.

4. Tabón GJ, Youinou P, Saraux A. The environment, geo-epidemiology, and autoimmune 

disease: Rheumatoid arthritis. J Autoimmun 2010; 35(1): 10-14.

5. Matuszewska A, Madej M, Wiland P. Markery immunologiczne reumatoidalnego zapalenia 

stawów. Postepy Hig Med Dosw 2016; 70: 251-257

6. Bryl E, Witkowski JM. Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów. Forum 

Med Rodz 2008; 2(3): 196-207.

7. Jura-Półtorak A, Olczyk K. Aktualne poglądy na etiopatogenezę reumatoidalnego zapalenia 

stawów. Ann Acad Med Siles 2011; 65(4) 51-57.
8. Matusiak D, RZS może być indukowany dysbiozą, https://www.termedia.pl/reumatologia/RZS-moze-byc-indukowany-dysbioza,52069.html [dostęp online: 25.02.2024]

9. Królik P. Reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych: rozpoznanie, przebieg 

i możliwości leczenia. Geriatria 2016; 10: 52-59.

10. Sudoł-Szopińska I, Kontny E, Zaniewicz-Kaniewska K, Prochorec-Sobieszek M, Saied F, 

Maśliński W. Rola czynników zapalnych i tkanki tłuszczowej w patogenezie 

reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby zwyrodnieniowej stawów. Część I: 

Reumatoidalna tkanka tłuszczowa. J Ultrason2013; 13(52): 192-201.

11. Sudoł-Szopińska I, Jans L, Teh J. Reumatoidalne zapalenie stawów w badaniu MR i 

ultrasonografii. J Ultrason 2017; 17: 5-16.

12. Konty E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część I – odpowiedź nabyta, 

uwarunkowania genetyczne i środowiskowe. Reumatologia 2011; 49(1): 47–54.

13. McInnes IB, Schnett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011; 

365(23): 2205-2219.

14. Konty E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część II – odpowiedź wrodzona, 

nowe cele terapeutyczne. Reumatologia 2011; 49(2): 115–121.

15. Demoruelle MK, Deane KD, Holers VM. When and where does inflammation begin in 

rheumatoid arthiritis?. Curr Opin Rheumatol 2014; 26(1): 64-71.

16. Sudoł-Szopińska I, Kontny E, Zaniewicz-Kaniewska K, Prochorec-Sobieszek M, Maśliński 

W, Kwiatkowska B, Warczyńska A. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów w 

badaniach radiologicznych. Część I : Powstawanie nacieków zapalnych w błonie maziowej. J 

Ultrason 2012; 12(49): 202-213.

17. Zimmermann-Górska I. Reumatologia kliniczna 2. Warszawa: PZWL; 2008: 496-500,
512-517

18. Szeremeta A, Olczyk K. Antagoniści czynnika martwicy nowotworu α w leczeniu 

reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatologia 2012; 50(5): 438-443.

19. Zimmermann-Górska I. Reumatologia kliniczna 1.Warszawa: PZWL; 2008: 337-343.

20. Zaniewicz-Kaniewska K, Sudoł-Szopińska I. Badanie ultrasonograficzne w diagnostyce ręki reumatoidalnej. J Ultrason 2013; 13: 329-336.

21. Sudoł-Szopińska I, Zaniewicz-Kaniewska K, Saied F, Warczyńska A, 

Matuszewska G, Kunisz W. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów w badaniach 

radiologicznych. Część II: Badania obrazowe w reumatoidalnym zapaleniu stawów. J 

Utrason 2012; 12: 319-328.

22. Wierzbicka A, Uździcki A. Nowe zastosowania kalprotektyny jako biomarkera stanu zapalnego. Diagnostyka Laboratoryjna (2022);58(4):158-162. https://doi.org/10.5604/01.3001.0053.5970.

23. Siwiec A, Majdan M. Rola białka PD-1 w patogenezie chorób autoimmunizacyjnych, ze 

szczególnym uwzględnieniem reumatoidalnego zapalenia stawów oraz tocznia 

rumieniowatego układowego. Postepy Hig Med Dosw 2015; 69: 534-542.

24. Matyska-Piekarska E, Łuszczewski A, Łącki J, Wawer I. Rola stresu oksydacyjnego w 

etiopatogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. Postepy Hig Med Dosw 2006; 60: 617-

623.

25. Kurkó J,Besenyei T, Laki J, Glant TT, Mikecz K, Szekanecz Z. Genetics of rheumatoid 

arthritis – a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol 2013; 45(2): 170-179.

26. Chatzikyriakidou A, Voulgari PV, Lambropoulos A, Drosos AA. Genetics in rheumatoid 

arthritis beyond HLA genes: what meta-analyses have shown?. Semin Arthritis Rheum 2013; 

43(1): 29-38.

27. Liao KP, Alfredsson L, Karlsona EW. Environmental influences on risk for rheumatoid 

arthritis. Curr Opin Rheumatol 2009. 21(3): 279-283

28. Karlson EW, Deane K. Environmental and gene-environment interactions and risk of 

rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2012; 38(2): 405-426

29. Bartosz G. Druga twarz tlenu – wolne rodniki w przyrodzie. Warszawa: PWN; 2013: 15-53, 99-119, 179-225, 248-249.

30. Polińska B, Matowicka-Karna J, Kemona H. Markery wczesnego stadium reumatoidalnego 

zapalenia stawów. Diagn Lab 2015; 51(4): 305-314.

31. Aho K, Heliovaara M. Risk factors for rheumatoid arthritis. Ann Med 2004; 36: 242-251.

32. Białowąs K, Świerkot J, Radwan-Oczko M. Rola Porphyromonas gingivalis w 

reumatoidalnym zapaleniu stawów i spondyloartropatiach zapalnych. Postepy Hig Med 

Dosw 2014; 68:1171-1179.

33. Kwiatkowska B. Wczesne diagnozowanie zapaleń stawów. Reumatol Geriatr Rehabil 2015; 

1(1): 13-17.

34. Deane KD, Demoruelle MK, Kelmenson LB, Kuhn KA, Norris JM, Holers M. Genetic and 

environmental risk factors for rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2017; 

31(1): 3-18

Oceń ten post
Subscribe
Powiadom o
guest

Witryna wykorzystuje Akismet, aby ograniczyć spam. Dowiedz się więcej jak przetwarzane są dane komentarzy.

0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Masz przemyślenia? Napisz komentarz!x