Rak jelita grubego jest trzecim najczęściej występującym nowotworem złośliwym w Polsce, zarówno wśród kobiet jak i mężczyzn. Jest to choroba heterogenna, co oznacza, że u różnych pacjentów może mieć odmienne podłoże molekularne, przebieg kliniczny i rokowanie. W ostatnich latach obserwuje się niepokojący wzrost liczby zachorowań wśród osób poniżej 50. roku życia, choć przez wiele lat był kojarzony głównie z osobami starszymi. Lekarze coraz częściej rozpoznają go u ludzi młodych, którzy nie mają typowych czynników ryzyka.
Do najbardziej znanych czynników zwiększających ryzyko zachorowania należą: podeszły wiek, nieodpowiednia dieta, brak aktywności fizycznej, otyłość, palenie papierosów czy spożywanie alkoholu. Warto jednak pamiętać, że u części pacjentów nowotwór rozwija się na podłożu dziedzicznych predyspozycji spowodowanych mutacjami w określonych genach.
Najczęstszą dziedziczną przyczyną raka jelita grubego jest zespół Lyncha. Osoby z tą chorobą rodzą się z nieprawidłowym wariantem jednego z genów odpowiedzialnych za naprawę uszkodzeń DNA. Są to tak zwane geny MMR (ang. mismatch repair) – MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 oraz EPCAM (którego delecja prowadzi do wyciszenia sąsiadującego genu MSH2). Wymienione geny odpowiadają między innymi za poprawne działanie systemu naprawy błędnie sparowanych zasad, głównie w czasie replikacji. Gdy system naprawczy przestaje działać prawidłowo, komórki zaczynają stopniowo gromadzić kolejne mutacje, które z czasem mogą doprowadzić do rozwoju nowotworu.
Szczególnie podatne na takie błędy są mikrosatelity, czyli krótkie fragmenty DNA zbudowane z wielokrotnie powtarzających się sekwencji. To właśnie na nich najłatwiej zauważyć skutki niesprawnego systemu naprawy DNA. Zjawisko to określa się mianem niestabilności mikrosatelitarnej (MSI, ang. microsatelllite instability). Obecność MSI można określić za pomocą badania PCR lub barwienia immunohistochemicznego. Do wykonania tych badań konieczne jest pobranie fragmentu tkanki nowotworowej.
Zespół Lyncha jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, charakteryzująca się wzrostem prawdopodobieństwa do zachorowania na niepolipowatego raka jelita grubego, ale również na raka endometrium czy jajnika wśród kobiet, raka żołądka, jelita cienkiego, układu moczowego, itd. Szacuje się, że rak jelita grubego rozwinie się u około 80% mężczyzn i 40% kobiet z zespołem Lyncha. Szacuje się, że zespół Lyncha odpowiada za około 2–4% wszystkich przypadków raka jelita grubego. Choć odsetek ten wydaje się niewielki, jego rozpoznanie ma ogromne znaczenie, ponieważ umożliwia objęcie opieką profilaktyczną chorego i jego najbliższych.
Mimo to zespół Lyncha jest nadal często nierozpoznawany w toku diagnostyki. Co może wzbudzić podejrzenia lekarza? Kluczowe znaczenie ma dokładnie zebrany wywiad dotyczący zarówno pacjenta, jak i jego rodziny. W kwalifikacji do dalszej diagnostyki lekarzom genetykom pomagają kryteria Bethesda z 2004 roku, które wskazują pacjentów, u których należałby przeprowadzić rozszerzoną diagnostykę.
Podejrzenie zespołu Lyncha jest większe, jeśli:
- rak jelita grubego został rozpoznany przed 50. rokiem życia,
- u pacjenta wystąpił więcej niż jeden nowotwór należący do spektrum zespołu Lyncha,
- rak jelita grubego rozpoznany przed 60. rokiem życia wykazuje wysoką niestabilność mikrosatelitarną,
- u jednego lub więcej krewnych zdiagnozowano nowotwór związany z zespołem Lyncha, przy czym przynajmniej jedna z tych osób zachorowała przed 50. rokiem życia.
Spełnienie co najmniej jednego z powyższych kryteriów ułatwia podjęcie decyzji o dalszej diagnostyce w poszukiwaniu germinalnych (dziedzicznych) mutacji w DNA pacjenta. Badanie wykonuje się z próbki krwi lub wymazu z policzka. Obecnie możliwe jest wykonanie diagnostyki genetycznej metodą sekwencjonowania następnej generacji (NGS), która umożliwia jednoczesną analizę wielu genów odpowiedzialnych za rozwój choroby. Dzięki temu wykrycie patogennego wariantu jest szybsze i dokładniejsze niż jeszcze kilkanaście lat temu.
Wykrycie patogennego wariantu germinalnego w genach MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) pozwala zdiagnozować zespół Lyncha. Pacjent zostaje wtedy objęty programem profilaktycznym obejmującym regularne badania kontrolne. Zaleca się częstsze wykonywanie kolonoskopii, a u kobiet również przezpochwowego badania USG oraz oznaczania stężenia markera CA125 we krwi. Po zakończeniu planów rozrodczych można także rozważyć chirurgiczne usunięcie macicy wraz z przydatkami. W przeciwieństwie do wielu innych nowotworów, w przypadku zespołu Lyncha istnieje możliwość zmniejszenia ryzyka zachorowania dzięki regularnym badaniom kontrolnym.
Diagnoza ta ma również znaczenie dla najbliższych członków rodziny, ponieważ rodzice lub dzieci zdiagnozowanego pacjenta mają 50% szans na odziedziczenie tego samego wariantu genetycznego wywołującego chorobę. Osoby zdrowe, z diagnozą Lyncha, ale bez objawów nowotworu, mają możliwość na wcześniejsze objęcie programami profilaktycznymi i większą szansę na wczesne wykrycie nowotworu. Wiedza o obecności mutacji może być również pomocna podczas planowania rodziny.
Leczenie pacjentów z zespołem Lyncha opiera się obecnie przede wszystkim na standardach obowiązujących dla danego typu nowotworu, jednak dzięki rozwojowi medycyny precyzyjnej coraz większą rolę odgrywa dobór terapii na podstawie cech molekularnych guza. Guzy z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną zawierają dużą liczbę mutacji, dzięki czemu są łatwiej rozpoznawane przez układ odpornościowy. Z tego powodu szczególnie dobrze odpowiadają na leczenie immunoterapią, która pobudza własny układ odpornościowy pacjenta do walki z nowotworem.
Chociaż zespół Lyncha jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, jego rozpoznanie nie oznacza nieuchronnego rozwoju nowotworu. Dzięki nowoczesnej diagnostyce molekularnej, regularnym badaniom kontrolnym oraz odpowiednio prowadzonej profilaktyce możliwe jest wykrycie zmian na bardzo wczesnym etapie lub nawet zapobieganie ich rozwojowi. Dlatego świadomość istnienia zespołu Lyncha jest ważna nie tylko dla pacjentów, ale również dla ich rodzin oraz lekarzy różnych specjalności.
Autor: mgr Paulina Ławicka
Piśmiennictwo:
- Ene CV, Bulai CTLA, Geavlete P, Popescu RI, Vacaroiu IA, Georgescu DE, Isaconi IV, Munteanu MDLA, Ene CD, Militaru A, Geavlete B, Multescu R. New Insights into Lynch Syndrome: A Narrative Review. Chirurgia (Bucur). 2023 Dec;118(6):584-595. doi: 10.21614/chirurgia.2023.v.118.i.6.p.584. PMID: 38228591.
- Gómez-Molina R, Martínez R, Suárez M, Peña-Cabia A, Calderón MC, Mateo J. Lynch syndrome and colorectal cancer: A review of current perspectives in molecular genetics and clinical strategies. Oncol Res. 2025 Jun 26;33(7):1531-1545. doi: 10.32604/or.2025.063951. PMID: 40612862; PMCID: PMC12215587.
- Williams MH, Hadjinicolaou AV, Norton BC, Kader R, Lovat LB. Lynch syndrome: from detection to treatment. Front Oncol. 2023 May 1;13:1166238. doi: 10.3389/fonc.2023.1166238. PMID: 37197422; PMCID: PMC10183578.
