Choroba von Willebranda (vWD) jest wrodzonym zaburzeniem krzepnięcia krwi związanym z ilościowym i/lub jakościowym niedoborem czynnika von Willebranda.
Czynnik von Willebranda, VWF (Willebrand factor) jest glikoproteiną występującą w osoczu krwi która bierze czynny udział w procesie krzepnięcia. Czynnik ten zbudowany jest z multimerów złożonych z identycznych podjednostek o ciężarze około 250 kDa, które łącząc się ze sobą tworzą wielkocząsteczkowe multimery (HMW vWF).
Czynnik vWF syntetyzowany jest przez komórki śródbłonka naczyń i megakariocyty w szpiku kostnym. Syntetyzowany w komórkach polipeptyd prekursorowy czynnika ulega multimeryzacji
i glikozylacji, a następnie sekrecji do osocza. Czynnik vWF powstały w szpiku kostnym w megakariocytach jest magazynowany w ziarnistościachpłytek i zawiera głównie duże, bardziej aktywne multimery. Osoczowy vWF ulega stopniowej degradacji pod wpływem swoistej proteazy (metaloproteaza ADAMTS 13) co prowadzi do powstawania coraz mniejszych multimerów o obniżonej aktywności adhezyjnej.
Rola czynnika von Willebranda
Czynnik von Willebranda pełni dwie funkcje:
- Jest białkiem adhezyjnym, które pozwala na wiązanie płytek krwi z uszkodzoną ścianą naczynia w miejscu odsłonięcia kolagenu znajdującego się pod śródbłonkiem naczyniowym.
- Stabilizuje osoczowy czynnika czynnik krzepnięcia FVIII zapewniając jego osłonę przed degradacją proteolityczną przez aktywne białko C oraz dostarcza czynnik FVIII do miejsca uszkodzenia naczynia gdzie na powierzchni płytek tworzy kompleks z czynnikiem IXa i fosfolipidami (kompleks tenazy).
Dziedziczenie choroby
Choroba ta ma podłoże genetyczne, a defekt jest dziedziczony jako cecha autosomalna, a więc niezależna od płci w przeciwieństwie do dziedziczenia allosomalnego np. w hemofilii typu A. Choroba vWF jest najczęstszą wrodzoną skazą krwotoczną. Występuje z częstością 1% w populacji ogólnej. Postacie manifestujące się objawami klinicznymi występują z częstością 1:1 000.
Dla porównania hemofilia A i B łącznie występuje z częstością 1:12 000.
Klasyfikacja choroby von Willebranda
Choroba vob Willebranda jest heterogenną, złożoną jednostką chorobową, którą w zależności od rodzaju defektu czynnika von Willebranda klasyfikuje się na kilka typów.
| Typ 1 | częściowy, ilościowy niedobór vWF | Jest to postać najczęstsza, stanowi 70-90 % wszystkich przypadków tej choroby. Krwawienia są zwykle łagodne lub umiarkowane. Uważa się, że ten typ choroby wiąże się z zaburzeniami w obrębie genu kodującego vWF. Mogą występować zmutowane podjednostki czynnika które pracują jednak prawidłowo. |
| Typ 2 | czynnościowy niedobór czynnika vWF | Podtyp 2 – występuje upośledzona adhezaj płytek spowodowana selektywnym niedoborem wielkocząsteczkowych multimerów vWF.Podtyp 2B – czynnik vWF wykazuje zwiększone powinowactwo do glikoproteiny płytkowej Ib, co powoduje zwiększona proteolizę i usuwanie dużych multimerw vWF. Często w tym typie choroby występuje małopłytkowość.Podtym 2M – występuje upośledzona adhezaja płytek krwi przy prawidłowej dystrybucji multimerów czynnika vWF.Podtym 2N – występuje małe powinowactwo czynnika vWF do czynnika VIII. |
| Typ 3 | całkowity, ilościowy niedobór czynnika vWF | Charakteryzuje się ciężką skazą krwotoczną. Częstość jego występowania ocenia się na od 1:250 000 do 1:1 mln. Jest to postać wrodzona, dziedziczona autosomalnie jako cecha recesywna. Pacjenci mają znacznie obniżoną aktywność czynnika FVIII zwykle do poziomu 3-10%. |
Tabela 1 Typy choroby von Willebranda.
Objawy kliniczne choroby von Willebranda
Ilościowe i jakościowe defekty czynnika vWF określa się jako zaburzenie hemostazy pierwotnej, które w odróżnieniu od zaburzeń hemostazy wtórnej, wpływają na formowanie i stabilizację skrzepu fibrynowego.azy wtórnej, które wpływają na formowanie i stabilizację skrzepu fibrynowego.
Typowe objawy zaburzenia hemostazy pierwotnej w tym wytępujące w chorobie von Willebranda to nadmierne krwawienie z błon śluzowych, krwawienia z nosa, dziąseł i przewodu pokarmowego oraz obecność wielu małych wybroczyn ( do 2 mm) na obszarach skóry narażonych na wysiłek lub ucisk. Krwawienie ma tendencję do pojawiania się natychmiast po urazie.
Wśród pacjentów z łagodną postacią choroby często nie występują żadne objawy kliniczne.
W zależności od typu, w chorobie von Willebranda występuje zwiększona skłonność do krwawień.
W łagodniejszych postaciach choroby krwawienia mają charakter krwawień skórno-śluzówkowych takie jak:
- łatwe siniaczenie
- przedłużające się obite menstruacje
- częste krwawienia z nosa i dziąseł
- przedłużające się krwawienie z małych ran
- przedłużające się krwawienie po ekstrakcji zęba, urazie lub zabiegu operacyjnym4
W cięższych postaciach choroby mogą występować zagrażające życiu wylewy dostawowe, wylewy domięśniowe, nasilone krwotoki z przewody pokarmowego. Ciężkie powikłania krwotoczne występują stosunkowo rzadko, tylko w typie 3 choroby.
Badania laboratoryjne w diagnostyce choroby von Willebranda
Przed wykonaniem badań laboratoryjnych podstawowym elementem diagnostyki jest zebranie szczegółowego wywiadu z pacjentem w kierunku skaz krwotocznych oraz wywiadu rodzinnego.
Do podstawowych przesiewowych badań laboratoryjnych zmierzających do wykrycia choroby von Willebranda należą:
- pomiar ilości płtek krwi (morfologia)
- badanie APTT
- czas krwawienia lub okluzji (CT) wykonywane w analizatorze funkci płytek PFA
- czas APTT
- INR
- czas trombinowy
- stężenie fibrynogenu
Czas okluzji wykonywany jest przy pomocy analizatora funkcji płytek PFA-100. Aparat mierzy czas okluzji czyli zamknięcia przepływu krwi przez dyszę pokrytą aktywatorami płytkowymi.
W wyniku aktywacji i adhezji PLT powstaje czop płytkowy. Około 95% pacjentów z vWD ma wydłużony czas okluzji mierzony z użyciem panelu kolagen + epinefryna.
Liczba płytek krwi obniżona jest w typie 2B choroby.
Wydłużenie APTT spowodowane jest spadkiem poziomu czynnika FVIII w krwi.
Tabela 2 Badania w poszczególnych typach choroby von Willebranda
Do badań potwierdzających występowania choroby należą:
- ilościowe oznaczenie vWF (vWF:Ag) – stężenie czynnika może ulegać wahaniom pod wpływem stresu, choroby, wysiłku fizycznego i ciąży,
- ocena działania czynnika vWF poprzez zdolność wiązania z czynnikiem VIII,
- ocena funkci czynnika vWF zależnej od płytek krwi (zdolność wywołania aglutynacji płytek w obecności rysostecyny vWF:R-Co),
- ocena funkcji wiązania kolagenu (vWF:CB),
- ocena aktywności czynnika VIII,
- ocena wielkości multimerów czynnika vWF (elektroforeza),
- ocena agregacji płytek pod wpływem różnych stężeń rysostecyny (RIPA),
- sekwencjonowanie genu vWF w celu poznania korelacji zaburzeń genetycznych z fenotypem chorobowym i odpowiedzią na leczenie.
Nabyty zespół von Willebranda
Jest to rzadko występująca skazą krwotoczną która charakteryzuje się brakiem wcześniejszych objawów skazy, negatywnym wywiadem rodzinnym oraz wystąpieniem w późniejszym wieku. Najczęściej rozwija się w przebiegu innych schorzeń. Są to głównie choroby nowotworowe, choroby układu sercowo-naczyniowego, niedoczynność tarczycy, choroby autoimmunologiczne oraz po stosowaniu niektórych leków.
Obniżenie poziomu vWF może być wynikiem:
- obniżonej jego syntezy, tak jak w niedoczynności tarczycy,
- obecności autoprzeciwciał skierowanych przeciw aktywnym domenom vWF,
- adsorpcji na komórkach nowotworowych co zwiększa jego klirens,
- utraty wielkocząsteczkowych multimerów wskutek działania wysokiego naprężenia ścinającego np. w zwężeniu zastawki aortalnej dochodzi do aktywacji płytek krwi co prowadzi do adsorpcji dużych multimerów na ich powierzchni,
- w postaciach polekowych np. po stosowaniu ciprofloksacyny lub kwasu walproinowego dochodzi do zwiększonej proteolizy vWF.
- „Podstawy hematologii”; Wiesław S. Nowak, Aleksander B. Skotnicki; wyd. Medycyna Praktyczna; 2019
- „Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej”; Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy W. Naskalski; wyd. Elsevier; 2010
- „Hematologia dla diagnostów laboratoryjnych”, Anna Korycka-Wołowiec, Krzysztof Lewandowski, Dariusz Wołowiec; wyd. PZWL, 2023.Opracował: Magdalena Spryńca, diagnosta laboratoryjn
- „Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2022”
Opracował: Magdalena Spryńca, diagnosta laboratoryjny
Dzięki za artykuł Choroba von willebranda nie fajna sprawa; /