Postępowanie i badania przedtransfuzyjne u pacjentów leczonych lub przygotowywanych do leczenia Daratumumabem

1 57


Daratumumab (DARA, anty-CD38) stosowany jest w leczeniu szpiczaka mnogiego.
Szpiczak mnogi jest nowotworem złośliwym układu krwiotwórczego, wywodzącym się z dojrzałych
komórek układu odpornościowego nazywanych plazmocytami. Choroba charakteryzuje się
postępującym rozprzestrzenianiem się zmienionych nowotworowo plazmocytów w szpiku
kostnym i osłabienia struktury kości, zwłaszcza kręgosłupa, żeber, mostka, miednicy i czaszki.
Obok inwalidztwa związanego z uszkodzeniem kości, następstwem rozwoju choroby jest
osłabienie czynności krwiotwórczej szpiku, uszkodzenie nerek i skłonność do zakażeń.
Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 kappa, które łączy się z białkiem
CD38. Białko to prezentowane jest w dużej ilości na powierzchni komórek nowotworowych szpiczaka
mnogiego, a także na krwinkach czerwonych, krwinkach białych (limfocytach T i B) oraz na
komórkach NK ( bardzo wysoka ekspresja), nie występuje natomiast na komórkach krwi
pępowinowej. Białko CD38 ma wiele funkcji, takich jak: receptor pośredniczący w adhezji komórek,
przenoszenie sygnałów i aktywność enzymatyczna.
Przeciwciała monoklonalne anty-CD38 produkowane są w linii komórkowej ssaków (jajnika chomika
chińskiego) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.
Daratumumab stosuje się w postaci infuzji w leczeniu skojarzonym z lekami immunomodulującymi
/przeciwnowotworowymi i sterydami lub w monoterapii. Zastosowanie konkretnego modelu terapii
zależy od wielu czynników min.:

  • od tego czy pacjent kwalifikuje się do autologicznego przeszczepienia komórek
    macierzystych,
  • od stosowanych wcześniej terapii (które nie przyniosły skutku lub wręcz obserwowano
    progresję choroby w trakcie ostatniego cyklu leczenia).
    Mechanizm działania daratumumabu
    Liczne badania in vitro potwierdziły, że DARA indukuje działanie przeciwszpiczakowe w wyniku
    różnorodnych mechanizmów. Do indukowanej przez DARA śmierci komórek MM mogą się
    przyczyniać mechanizmy cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), fagocytozy
    komórek zależnej od przeciwciał (ADPC) oraz cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza (CDC).
    Mechanizmy ADCC i ADPC są uruchamiane przez wiązanie receptorów na powierzchni odpowiednio
    komórek NK oraz makrofagów (szpikowych komórek efektorowych) przez DARA związanych z
    komórkami nowotworowymi. Natomiast mechanizm CDC zależy od interakcji fragmentu Fc
    przeciwciała DARA z klasycznym białkiem aktywującym układ dopełniacza. Opsonizacja przeciwciał i
    aktywacja układu dopełniacza prowadzi do fagocytozy komórek nowotworowych.

Wpływ Daratumumabu na wyniki badań przedtransfuzyjnych
DARA obecny w osoczu pacjenta wiąże się in vitro z białkiem CD38 obecnym na krwinkach
panelowych oraz na krwinkach dawców. Powoduje to wystąpienie dodatnich reakcji z panelem
krwinek wzorcowych do wykrywania i identyfikacji przeciwciał oraz niezgodną próbę krzyżową z
krwinkami dawców, przy najczęściej ujemnej autokontroli. Obraz jest podobny do obecności
przeciwciał przeciwko antygenowi o dużej częstości występowania i zachodzi niebezpieczeństwo
maskowania istotnych klinicznie alloprzeciwciał. Taki obraz reakcji może utrzymywać się do 6
miesięcy od podania ostatniej dawki leku.
W związku z powyższym, aby zmniejszyć ryzyko alloimmunizacji lub przeoczenia obecności klinicznie
istotnych przeciwciał, pacjentom przed pierwszym podaniem Daratumumabu należy oznaczyć:

  • grupę krwi w układzie ABO,
  • fenotyp w układach: Rh, antygen K (k jeśli pacjent K+), Duffy, Kidd, MNS,
  • BTA,
  • wykonać badanie przeglądowe na obecność przeciwciał odpornościowych, jeśli wynik
    dodatni – identyfikację przeciwciał.
    Jeśli pacjent miał przetoczenie KKCz w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub BTA jest dodatni zaleca się
    oznaczenie genotypu.
    Metody stosowane w badaniach immunohematologicznych
    W celu zapobiegania panaglutynacji krwinek przez przeciwciała anty-CD38 w PTA opracowano szereg
    metod pozwalających na inaktywację lub usunięcie wolnych przeciwciał anty-CD38 z osocza pacjenta,
    lub działanie na powierzchni krwinek wzorcowych i krwinek dawców wykluczające łączenie się białka
    CD38 z DARA.
    Wśród tych metod wyróżniamy:
  • inaktywację DARA z wykorzystaniem fragmentu DARA-Fab – polega ona na blokowaniu
    epitopów CD38 na erytrocytach przez przeciwciało anty-CD38 klasy IgG pozbawione
    fragmentu Fc (DARA-Ex). Hamuje to panaglutynację, nie interferuje natomiast z wiązaniem
    się do krwinek wzorcowych klinicznie istotnych przeciwciał. W metodzie tej krwinki mogą być
    bezpośrednio stosowane w PTA mikrokolumnowym;
  • niszczenie białka CD38 na powierzchni krwinek czerwonych poprzez denaturację CD38 za
    pomocą DTT (ditiotreitolu) lub trawienie CD38 przy użyciu papainy lub trypsyny;
  • blokowanie CD38 przez przeciwciała antyidiotypowe;
  • zastosowanie komórek Daudi – są to komórki ludzkiego chłoniaka Burkitta, które wykazują
    wysoką ekspresję CD38. Wykorzystuje się je do adsorpcji leku z osocza chorego leczonego
    DARA;
  • użycie krwinek naturalnie pozbawionych antygenów CD38, czyli komórek krwi pępowinowej
    lub krwinek pacjentów leczonych DARA.

Spośród wymienionych wyżej metod najczęściej stosowane są DARAEx oraz denaturacja CD38 za
pomocą DTT.
DARAEx – wady i zalety:
zalety:

  • blokuje swoiście CD38
  • gotowa, zwalidowana metoda na mikrometodę kolumnową
  • odczynniki gotowe do użycia
  • firmowa kontrola przeciwciał
  • nie powoduje niszczenia innych antygenów na krwinkach czerwonych
    wady:
    -wysoka cena
    -mała wydajność.
    Metoda z DTT – wady i zalety:
    zalety:
    -niszczy CD38
  • niedroga, łatwo dostępna
  • nie obserwowano nieswoistych reakcji
    wady:
  • niszczy niektóre antygeny krwinek czerwonych (min. z ukł. Kell, LU, LW, Yt, KN, Dombrok)
  • wykonanie roztworu DTT do każdego badania – związek ulega utlenieniu
  • walidacja metody przez użytkownika.

Autorzy: mgr Aleksandra Maguza, diagnosta laboratoryjny oraz mgr Katarzyna Chojnacka, diagnosta laboratoryjny

Piśmiennictwo:

  1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-
    information_pl.pdf
  2. https://hematoonkologia.pl/info-o-chorobach/szpiczak-plazmocytowy
  3. https://ruj.uj.edu.pl/xmlui/bitstream/handle/item/134447/jurczyszyn_et-
    al_daratumumab_breakthrough_drug_in_multiple_myeloma_therapy_2014.pdf?sequence=
    1&isAllowed=y
  4. Prezentacja pt. „Postępowanie i badania przedtransfuzyjne u pacjentów leczonych lub
    przygotowywanych do leczenia Daratumumabem” M. Pelc-Kłopotowska, IHiT
  5. Prezentacja pt. „Odrębości immunohematologiczne u chorych leczonych DARA.
    Doświadczenia własne.” A. Piotrowska, J.Korsak, Zakład Transfuzjologii Klinicznej Wojskowy
    Instytut Medyczny
Oceń ten post
Subscribe
Powiadom o
guest

Witryna wykorzystuje Akismet, aby ograniczyć spam. Dowiedz się więcej jak przetwarzane są dane komentarzy.

1 Komentarz
najstarszy
najnowszy oceniany
Inline Feedbacks
View all comments
Karolina

Gorąco polecam lekturę dla osób zainteresowanych aspektami transfuzjologii i terapii nowotworowej.

1
0
Masz przemyślenia? Napisz komentarz!x