Zaburzenia układu hemostazy – trombofilie

Hemostaza

Hemostaza to zespół mechanizmów w organizmie człowieka, których zadaniem jest zapobieganie wypływowi krwi z naczyń krwionośnych w warunkach fizjologii oraz w sytuacji uszkodzenia naczynia. Jednocześnie hemostaza zapewnia utrzymanie krwi w formie płynnej i zapewnia jej ciągły przepływ w układzie naczyń krwionośnym. 

Hemostaza obejmuje proces tworzenia skrzepliny (krzepnięcie) oraz proces rozpuszczania skrzepu (fibrynoliza), które zachodzą jednocześnie i pozostają wzajemnie w równowadze dzięki obecności inhibitorów i aktywatorów krzepnięcia.  

Krzepnięcie składa się z procesów

• hemostazy pierwotnej – dzieli się hemostazę naczyniową i hemostazę płytkową.
  Jej funkcją jest utworzenie czopu płytkowego w miejscu uszkodzenia naczynia. 
• hemostazę wtórną – obejmuje hemostazę osoczową zależną od aktywacji czynników krzepnięcia. Jej rolą jest przejścia fibrynogenu w fibrynę i utworzenie usieciowanego skrzepu w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego.

Mechanizm krzepnięcia 

Na skutek uszkodzenia naczynia krwionośnego dochodzi do odsłonięcia warstwy podśródbłonkowej naczynia (kolagenu), do której napływają i przylegają płytki krwi tworząc czop płytkowy. Płytki krwi ulegają aktywacji i z ich ziarnistości uwalniane są substancje powodujące skurcz naczynia krwionośnego oraz aktywację szlaku kaskady krzepnięcia. Kaskada krzepnięcia składa się z nieaktywnych białkowych osoczowych czynników krzepnięcia, które wzajemnie się aktywują w obecności jonów wapnia,  kofaktora – czynnika Va oraz fosfolipidów powierzchniowych. Jej aktywacja prowadzi proteolitycznego przekształcenia protrombiny w trombinę, która z kolei przekształca fibrynogen (osoczowe białko krążące we krwi) w monomery fibryny (nierozpuszczalne białko), które łącząc się wzajemnie tworzą skrzep.   Przeciwwagą do procesu krzepnięcia jest proces fibrynolizy, który prowadzi do rozpuszczenia skrzepu. Fibrynoliza podobnie jak proces krzepnięcia jest procesem kaskadowym. Główną rolę odgrywania w nim plazmina, która powstaje z rozkładu plazminogenu. Plazmina z kolei rozkłada czynniki krzepnięcia, fibrynę, fibrynogen oraz receptory glikoproteinowe na powierzchni płytek krwi.  

Rycina 1 Schemat kaskady krzepnięcia krwi.

Trombofilia 

Trombofilia jest to wrodzone lub nabyte zaburzenie układu hemostazy, które w warunkach fizjologicznych stanowi mechanizm obronny organizmu.  Trombofilia prowadzi do tworzenia drobnych zakrzepów, głównie w żylnych naczyniach krwionośnych co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo – zatorowej (VTE, Venous Thromboembolism).  Żylna choroba zakrzepowo – zatorowa VTE dotyczy zwykle żyły kończyn dolnych, rzadziej dotyczy innych lokalizacji i najczęściej obejmuje:

• zakrzepicę żył głębokich podudzi (DVT)
• zatorowość płucną (PE) 

Zakrzepice żylne często występują rodzinnie (trombofilia wrodzona – pierwotna) lub są następstwem czynników nabytych (trombofilia nabyta – wtórna).

Przyczyny występowania trombofili

Trombofilia rozwija się na skutek czynników wrodzonych oraz nabytych. 

• Niedobór antytrombiny 

Antytrombina to naturalnie występujący w organizmie antykoagulant (substancja zapobiegająca krzepnięciu krwi).  Jest to glikoproteina syntetyzowana głównie w wątrobie. Hamuje proces krzepnięcia poprzez:

–  łączenie się z czynnikami krzepnięcia II (trombina), IXa, Xa, XIa, XIIa i z kompleksem osoczowy czynnik VII-czynnik tkankowy tym samym hamując ich działanie i blokując proces krzepnięcia krwi. 

Jej działanie antykoagulacyjne wzmacniane jest przynajmniej 1000-krotnie pod wpływem heparyny. 

Jej niedobór może być wrodzony lub nabyty. Niedobór nabyty jest wynikiem zaburzenia jej produkcji w wątrobie w wyniku schorzeń wątroby, leczenia asparaginazą, leczenie heparyną, nadmierną utratą (zespół nerczycowy, stany zapalne jelit) lub przyspieszoną konsumpcją (zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, DIC). Niedobór wrodzony charakteryzuje się zmniejszonym wytwarzaniem antytrombiny i nieprawidłowej jej budowie i aktywności. 

• Niedobór białka  C (PC) 

Białko C to glikoproteiny produkowana przez wątrobę przy współudziale witaminy K.
Jest zaliczana do naturalnych antykoagulantów czyli substancji, które zapobiegają krzepnięciu krwi. Jej niedobór ilościowy lub czynnościowy związany jest z zaburzeniami aktywności i prowadzi do zaburzenia hemostazy oraz predysponuje do wystąpienia zakrzepicy żylnej. Szacuje się że niedobór białka C siedem razy zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowej. 

Białko C ulega aktywacji pod wpływem trombiny do aktywnej formy APC, które łączy się z białkiem S (PS) na powierzchni aktywowanych komórek co w konsekwencji prowadzi do inaktywacji procesu krzepnięcia poprzez inaktywację wybranych czynników krzepnięcia: Va, VIIIa, PAI-1 (inhibitor aktywatora plazminogenu).

Niedobór może występować w niewydolności prawej komory serca, ciężkich chorobach wątroby, DIC, w ostrych infekcjach, urazach po zabiegach chirurgicznych, podczas przyjmowania antagonistów witaminy K. 

• Niedobór białka S

Białko S to glikoproteina produkowana przez wątrobę, komórki śródbłonka, megakariocyty w szpiku  i komórki Leydiga w jądrach w obecności witaminy K. Wiąże się z białkiem C wzmacnia proces fibrynolizy (rozpuszczania skrzepu). 

Skutki niedoboru naturalnych antykoagulantów

Niedobór białek antykoagulacyjnych skutkuje wzrostem skłonności do występowania zakrzepicę żył głębokich podudzi i zatorowości płucnej, które mogą pojawić się w drugiej dekadzie życia pomiędzy 20. a 30 rokiem życia.  Klinicznym objawem niedoboru białka S, C i antytrombiny są zakrzepice o nietypowej lokalizacji min: żyły nerkowe, krezkowych, żyle wrotnej, zatokach żylnych mózgu. 

• Oporność na aktywowane białko C

Najczęściej (w 80%) związana jest z obecnością zmodyfikowanego czynnika V (tzw. V Leiden). Zmodyfikowany czynnik V jest oporny na działanie proteolityczne białka C (naturalnego antykoagulantu).  Mutacja V Leiden może przyczynić się do nawracających poronień w wyniku zakrzepicy naczyń łożyska. 

• Zespół antyfosfolipidowy 

Jest to choroba o podłożu autoimmunologicznym, która charakteryzuje się występowaniem zakrzepicy żylnej i/lub tętniczej i/lub utratą ciąży na skutek obecności przeciwciał antyfosfolipidowych (APA). Występuje jako choroba pierwotna lub może towarzyszyć rumieniowatemu układowemu (SLE). Najczęściej u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym występuje przeciwciała, które wiążą się z fosfolipidami min: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β₂glikoproteinie. Przeciwciała wiążą się z ujemnie naładowanymi fosfolipidami i zakłócają naturalne występujące w osoczu mechanizmy antykoagulacyjne (hamują układ biała C, antytrombinę)  tym samy sprzyjają tworzeniu się zakrzepów. Przeciwciała te również łączą się z płytkami krwi powodując ich aktywację. Zespół występuje u około 1-5% zdrowych młodych ludzi, a częstość jego występowania wzrasta z wiekiem.   

• Homocysteinemia

Homocysteina to pośrednia aminokwas, który powstaje z metioniny w syntezie cysteiny.  Zwiększenie stężenia homocysteiny obserwuje się w trakcie niedobory kwasu foliowego, witaminy B₁₂ i B₆ lub działania niektórych leków, a także w przypadku niewydolności nerek na skutek zaburzeń w usuwaniu homocysteiny. Nadmiar homocysteiny zwiększa ryzyko występowania zakrzepicy. 

• Wysokie stężenie niektórych czynników krzepnięcia 

Nadmiar osoczowych czynników krzepnięcia: VIII, IX i XI prowadzi do nadmiernej krzepliwości krwi. 

• Mutacja protrombiny G20210A

Protrombina to białko syntetyzowane w wątrobie, które bierze bezpośredni udział w procesie tworzenia skrzepu fibrynowego. Mutacja w genie kodującym to białko prowadzi do wzrostu jego aktywności. U pacjentów objawia się  to żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Rozpoznanie ustala się na podstawie badań genetycznych DNA. 

• Dysfibrynogenemia 

Są to zaburzenia w budowie i aktywności fibrynogenu czyli białka końcowego szlaku krzepnięcia,  z którego pod wpływem trombiny powstaje czop fibrynogenowy w miejscu uszkodzenia naczynia. 

Czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepów u z trombofilią  

U osób, które zmagają się z trombofilią rośnie prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepów na skutek: ciąży i połogu, przyjmowania antykoncepcji hormonalnej, hormonalnej terapii zastępczej, długotrwałego unieruchomienia, w czasie urazów, zabiegów operacyjnych, palenia papierosów, wieku powyżej 60 lat. 

Wrodzone trombofilie wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żył mózgowych, żył jamy brzusznej (najczęściej żyły wrotnej i żył wątrobowych) i żył kończyn górnych, a także powikłań położniczych – zwłaszcza poronień w II i III trymestrze ciąży oraz urodzenia martwego dziecka.

Diagnoza trombofili

W celu diagnozy występowania trombofili konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych oceniających układ krzepnięcia. Do podstawowych badań przesiewowych należą:

– pomiar ilości płytek krwi (morfologia)

– APTT (czas koalionowo-kefalinowy – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji),  PT (czas protrombinowy), TT (czas trombinowy),

– stężenie fibrynogenu, 

– aktywność antytrombiny, 

– stężenie białka C i S,

– stężenie czynnika V Leiden,

– przeciwciała antyfosfolipidowe (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała anty-beta-2GP I),

– przeciwciała przeciwjądrowe ANA.

Opracował: Magdalena Spryńca, diagnosta laboratoryjny 

Bibliografia

1. „Trombofilie wrodzone — charakterystyka, diagnostyka i postępowanie u dorosłych. Zalecenia Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów — 2022” 
2. „Podstawy hematologii”; Wiesław S. Nowak, Aleksander B. Skotnicki; wyd. Medycyna Praktyczna; 2019
3. „Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej”; Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy W. Naskalski; wyd. Elsevier; 2010
4. „Hematologia dla diagnostów laboratoryjnych”, Anna Korycka-Wołowiec, Krzysztof Lewandowski, Dariusz Wołowiec; wyd. PZWL, 2023.